公开(公告)号：CN118638041A

公开(公告)日：2024-09-13

申请号：CN202410671721.9

申请日：2024-05-28

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  李大伟 ,  王龙 ,  徐秋斌 ,  刘建锋 ,  朱萍

IPC: C07D211/56 ,  C12N15/70 ,  C12N9/10 ,  C12N15/54 ,  C12P17/12 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种(R)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的合成方法，其合成路线为#imgabs0#包括：1)将化合物VI催化加氢得到化合物V；2)将化合物V与二碳酸二叔丁酯进行反应，得到化合物IV；3)采用次氯酸钠对化合物IV进行氧化得到化合物III；4)以化合物III为原料，在异丙胺盐酸缓冲溶液、辅酶PLP、溶剂水的存在下，经转氨酶催化转化得到化合物II；5)将化合物II与盐酸乙醇进行反应，得到化合物I。本发明将生物法与化学法相结合，在酶法反应阶段，直接获得R构型的中间体化合物II，与化学法手性拆分的冗繁操作相比，反应操作简单、反应条件温和，原料损耗降低，对环境友好，实现了手性中间体的绿色合成。

公开(公告)号：CN116655609A

公开(公告)日：2023-08-29

申请号：CN202310625158.7

申请日：2023-05-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  罗威 ,  王增根 ,  徐春涛 ,  张维冰 ,  庞小召

IPC: C07D405/06

Abstract: 本发明公开了一种匹伐他汀关键中间体的制备方法，通过喹啉醛基的偕二氯化，得到偕二氯代产物化合物Ⅱ，偕二氯代产物化合物Ⅱ与(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯(化合物Ⅲ)反应得到关键中间体化合物Ⅳ。本发明的有益效果是：本发明路线的各步反应均有高选择性，副产物较少，反应收率高，反应原料转化率高，反应产生废弃物少易于处理，便于易于分离，产物污染性小，反应产物的纯度较高，便于后续分离提纯，且发明反应路线原料易得，操作简单，工艺路线短，反应条件相对温和，适合工业化扩大规模生产。

公开(公告)号：CN112220748B

公开(公告)日：2023-07-07

申请号：CN202011159423.X

申请日：2020-10-26

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 陈本顺 ,  石利平 ,  叶金星 ,  李大伟 ,  张维冰 ,  徐春涛 ,  程瑞华 ,  郭炳华 ,  孙伟振 ,  孟鑫 ,  刘春河 ,  何义

IPC: A61K9/08 ,  A61K31/4545 ,  A61K47/10 ,  A61K47/18 ,  A61K47/32 ,  A61K47/26 ,  A61K47/38 ,  A61P37/08 ,  A61P11/02 ,  A61P17/00

Abstract: 本发明属于制药领域，特别是涉及口服液制剂领域，更为具体的说是涉及地氯雷他定口服液制剂及其制备方法，所述地氯雷他定口服制剂为水剂，由地氯雷他定活性组分、稳定剂、药学上可接受的辅料及溶剂水组成。本发明公开的地氯雷他定口服溶液剂及其制备方法，制备工艺简单，患者依从性良好。通过影响因素试验和加速试验可知，采用本专利处方工艺可制得质量稳定的产品。

公开(公告)号：CN112430197B

公开(公告)日：2023-05-05

申请号：CN202011370858.9

申请日：2020-11-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  陈本顺 ,  叶金星 ,  李大伟 ,  徐春涛 ,  何义 ,  邱磊 ,  沈超 ,  孙伟振 ,  张维冰 ,  程瑞华 ,  王欢

IPC: C07C255/21 ,  C07C253/30 ,  B01J19/00

Abstract: 本发明涉及一种3‑氧代‑5‑羟基‑6‑氰基己酸叔丁酯的合成方法，以金属锂和二异丙胺为原料，在苯乙烯的作用下引发反应，制备中间产物LDA，解决了现有技术中反应温度过低的难题，不需要进行进一步处理，直接与原料乙酸叔丁酯混合，在微通道反应器中制备中间体α‑锂代乙酸叔丁酯，再将该中间体与4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯在微通道反应器中制备目标产物3‑氧代‑5‑羟基‑6‑氰基己酸叔丁酯，大幅缩短了反应时间，污染小、污染物排放少，成本低、后处理简单，收率达到99％，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。

公开(公告)号：CN115894576A

公开(公告)日：2023-04-04

申请号：CN202211479157.8

申请日：2022-11-24

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  尹强 ,  万新强 ,  李大伟 ,  徐春涛

IPC: C07H1/00 ,  C07H19/073

Abstract: 本发明公开了一种索非布韦关键中间体的合成工艺，包括将化合物Ⅰ溶解于溶剂中，加入还原剂还原，得到化合物Ⅱ；将上步所得化合物Ⅱ氯化得到氯化产物化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂作用下反应得到目标关键中间体化合物Ⅴ，分离出异构体化合物Ⅴ’，α型化合物Ⅴ’转化为β型化合物Ⅴ，合并化合物Ⅴ。本发明的有益效果是：通过DIBAL‑H催化剂减少了还原反应的副产物的产生，提高了反应收率，增加了原子经济性，然后通过构型转化，将异构产物转化为所需的中间体，增加了最终索非布韦产物的收率，提高了反应的原子利用效率，有效增加了核苷的转化率，且该工艺操作简单，有利于提高工业生产的产率。

公开(公告)号：CN112410276B

公开(公告)日：2023-03-21

申请号：CN202011364791.8

申请日：2020-11-27

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  叶金星 ,  陈本顺 ,  何伟 ,  徐春涛 ,  程瑞华 ,  孙伟振 ,  仲召亮 ,  张维冰 ,  何义 ,  尹斌 ,  陆梦云

IPC: C12N1/21 ,  C12N15/53 ,  C12N15/70 ,  C12N15/66 ,  C12N9/04 ,  C12P7/22 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明涉及基因工程与酶工程技术领域，尤其是一种2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶重组菌株及构建方法和应用，所述重组菌株以pET‑30a质粒为载体，表达2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶基因；所述2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙酮还原酶基因的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本发明在大肠杆菌中实现了重组表达，手性选择ee值可达100％，可以替代现有的化学法进行(S)‑2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙醇的高效清洁生产。

公开(公告)号：CN115385919A

公开(公告)日：2022-11-25

申请号：CN202211046020.3

申请日：2022-08-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 尹强 ,  何义 ,  张伸 ,  徐盛 ,  陆梦云 ,  付齐

IPC: C07D487/04 ,  A61P3/10

Abstract: 本发明涉及一种西他列汀的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决减少生产成本的问题，提供一种西他列汀的合成方法，该方法包括以L‑天冬氨酸‑4‑酯为起始原料，生成中间化合物与卤化物反应生成式三化合物，与2,4,5三氟苯甲醛反应生成中间化合物(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸甲酯，水解得到式二化合物西他列汀中间体(R)‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸，与3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基氧羰基缩醛，盐酸甲醇脱保护得西他列汀；本发明整体上具有反应催化剂便宜生产成本低，反应路线简短的优点。

公开(公告)号：CN110724133B

公开(公告)日：2022-09-13

申请号：CN201911047638.X

申请日：2019-10-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 徐春涛 ,  叶金星 ,  陈本顺 ,  何义 ,  张凌怡 ,  张维冰 ,  郭炳华 ,  龙海 ,  庞小召 ,  陆梦云 ,  王欢

IPC: C07D405/06

Abstract: 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：第一步：化合物II与三苯基膦在10～150℃进行化学反应，制备化合物III；第二步：在三乙胺存在的条件下，以草酰氯和二甲基亚砜作为氧化剂，化合物IV进行化学反应，制备化合物V；第三步：在碱性催化剂存在的条件下，化合物III与化合物V在20～150℃进行化学反应，制备化合物I。采用本发明的方法制备的中间体，原料易得、操作简单、收率和纯度高，具体合成路线如下所示：

公开(公告)号：CN119876112A

公开(公告)日：2025-04-25

申请号：CN202411510588.5

申请日：2024-10-28

Applicant: 华东理工大学 ,  江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 石利平 ,  曲大辉 ,  何义 ,  尹强 ,  万新强 ,  仲召亮

IPC: C12N11/084 ,  C12N11/14 ,  C12N9/04

Abstract: 本发明公开了一种羰基还原酶固定化工艺，羰基还原酶与聚乙烯醇包覆交联中，得到聚乙烯醇膜包覆的羰基还原酶，即羰基还原酶‑聚乙烯醇膜复合物；第二步，将第一步得到的羰基还原酶‑聚乙烯醇膜复合物溶于缓冲溶剂中得到混合溶液，加入交联剂戊二醛，加入磁性纳米颗粒，低频超声混合10～15min，过滤取出纳米颗粒，缓冲液洗涤，干燥，得到最终产物固定化羰基还原酶。本发明的有益效果是：通过聚乙烯醇于羰基还原酶表面成膜和交联增强了酶的机械稳定性和化学稳定性，减少了酶在操作过程中的失活；磁性纳米颗粒的引入使得固定化酶可以通过磁场轻松分离和回收，提高了工艺的经济性和可重复使用性；使用PBS作为缓冲液和去离子水作为溶剂。

公开(公告)号：CN119775244A

公开(公告)日：2025-04-08

申请号：CN202411926153.9

申请日：2024-12-25

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  薛瑞峰 ,  张维冰 ,  曹蒙 ,  黄忠 ,  施莉莉 ,  尹强

IPC: C07D309/10 ,  C07H1/00 ,  C07H15/18

Abstract: 本发明公开了一种恩格列净中间体化合物合成新工艺，通过以α‑甲基葡萄糖甙为原料，经过羰基保护，再通过SN2反应使得构型翻转，再通过Friedel‑Crafts烷基化反应得到一种恩格列净中间体化合物。本发明的有益效果是：本发明通过新的原料选择性合成，以及SN2构型翻转的得到手性产物，提供了一种新的合成工艺，避免了昂贵手性试剂的使用，同时缩减了整体路线的反应步骤，能够有效减少反应副产物的产生；此外本发明的合成方法操作简单，原料易得，产品收率高，反应选择性好及纯度较高，适合工业扩大生产。