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公开(公告)号：CN109824602B
公开(公告)日：2023-10-27
申请号：CN201910137490.2
申请日：2019-02-25
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D239/38
Abstract: 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶的合成方法，以2‑硫脲嘧啶为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，经甲基化、氯代，合成4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶；以硫酸二甲酯为甲基化试剂，取代溴甲烷或碘甲烷，增加了反应的安全性，降低了成本；以氢氧化钠为碱，取代甲醇钠或是丁基锂，增加了反应的安全性，降低了成本；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。
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公开(公告)号：CN109694354B
公开(公告)日：2023-10-24
申请号：CN201910137484.7
申请日：2019-02-25
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D239/38
Abstract: 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的合成方法，以乙氧甲叉、S‑甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇‑水为反应溶剂，环合制备中间体；以乙醇和水的混合液反应溶剂，即保证了原料的溶解性，又使得氢氧化钠可以完全溶解，有利于反应的进行，避免了丁基锂等危险物，使得反应原料成本及产能大大提升；中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，合成4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。
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公开(公告)号：CN116283793A
公开(公告)日：2023-06-23
申请号：CN202310112176.5
申请日：2023-02-14
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D239/38
Abstract: 本发明公开了一种2‑甲硫基‑4‑氯‑5‑溴嘧啶的合成工艺，以2‑硫脲嘧啶为主原料，依次经甲基化合成2‑甲硫基嘧啶‑4‑酮、氯代反应合成2‑甲硫基‑4‑氯嘧啶、最后经溴代反应合成2‑甲硫基‑4‑氯‑5‑溴嘧啶，三步合成目标产物，同时本工艺无危险剧毒的原料的使用，工艺操作简单，易于工业化，具有很强的实用性。
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公开(公告)号：CN112390757A
公开(公告)日：2021-02-23
申请号：CN202011388261.7
申请日：2020-12-02
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D231/14
Abstract: 本发明公开一种5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯的简便合成工艺，以草酸二乙酯、丙酮为主要原料，以乙醇为溶剂、乙醇钠为碱，经缩合反应，制备中间体；中间体和水合肼，在酸性条件下，环合成5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯；整个工艺原料简单易得，操作简单易行，具有良好的经济效益。
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公开(公告)号：CN109824602A
公开(公告)日：2019-05-31
申请号：CN201910137490.2
申请日：2019-02-25
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D239/38
Abstract: 本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法，以2-硫脲嘧啶为原料，硫酸二甲酯为甲基化试剂，氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，经甲基化、氯代，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶；以硫酸二甲酯为甲基化试剂，取代溴甲烷或碘甲烷，增加了反应的安全性，降低了成本；以氢氧化钠为碱，取代甲醇钠或是丁基锂，增加了反应的安全性，降低了成本；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN108440597A
公开(公告)日：2018-08-24
申请号：CN201810279215.X
申请日：2018-03-31
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07F9/6561 , C07C57/15 , C07C51/41
Abstract: 本发明提供一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法。该方法包括如下步骤：(1)酯化反应：取替诺福韦和三乙胺，投入反应瓶中，开启搅拌，20-30℃滴加氯甲基碳酸异丙酯，滴毕，加热至50-60℃，反应4h，中控，至中间体反应完全，减压浓缩，三乙胺回收套用，残留液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，50-55℃浓缩，得浓缩液粗品；(2)成盐制备：取异丙醇加入上步浓缩液中，室温搅拌至完全溶清，加入富马酸，加热55-65℃，反应2h，滤液程序降温，每间隔60min，降温10℃，降温至0-5℃，搅拌1h，过滤，滤饼200ml采用冷冻异丙醇淋洗，抽干，得到的滤饼50℃干燥至恒重，得白色晶体。本发明单一溶剂便于回收，节约了成本。且增加了反应的进行速率。
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公开(公告)号：CN108409776A
公开(公告)日：2018-08-17
申请号：CN201810279569.4
申请日：2018-04-01
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07F7/08
Abstract: 本发明提供一种2-(三甲硅基)乙氧甲基氯的合成方法。该方法包括如下步骤：(1)氯甲基化反应：取溴乙醇、正己烷、多聚甲醛、浓硫酸，加入反应瓶中，开启搅拌，体系降温至-5-0℃，通入HCL气体，至原料小于5％，停止通气，进行反应后处理得氯甲基化中间体；(2)取代反应：取四氢呋喃，加入反应瓶中，开启搅拌，冷却至15℃，依次取正丁基氯化镁、正丁基锂1L，加入反应液中，维持内温25℃以下，加毕，保温20-25℃搅拌，取步骤(1)中制得的氯甲基化中间体，缓慢滴加至反应液中，滴毕，保温20-30℃反应，取三甲基氯硅烷，缓慢滴加至反应液中，保持温度30℃以下，滴毕，保温20-30℃反应，反应液减压浓缩，回收有机溶剂和产品粗品，粗品水泵精馏，得产品。本发明成本较低、收率较高、后处理方便稳定。
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公开(公告)号：CN107556331A
公开(公告)日：2018-01-09
申请号：CN201710786106.2
申请日：2017-09-04
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07F3/02
Abstract: 本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种格氏试剂的生产工艺，采用直径为0.5-1cm的镁球作为原料镁；在惰性氛围下，在无水惰性溶剂中，引发剂存在的条件下，与有机卤素化合物发生格氏反应，反应完全后，在8-12℃条件下，静止沉降20-26小时后，将纯化的格氏试剂压入钢瓶中，实现杂质与产物的分离；本发明选用0.5-1cm镁球，控制减少镁的氧化面积，在反应过程中减少黑色悬浮物和沉淀物，在生产过程中能减少镁的投料量，节约成本，绿色环保；采用低温沉降分离法除去反应体系中产生的少量黑色悬浮物和沉淀，工艺和装置简单，有利于工业规模化生产；同时本发明选择了适当的沉降温度和时间，能有效杂质和产物的分离，较少产物的损失。
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公开(公告)号：CN102659756A
公开(公告)日：2012-09-12
申请号：CN201210093814.5
申请日：2012-04-01
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
Inventor： 赵小林
IPC: C07D333/38
Abstract: 本发明公开了一种合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸原料，氯化亚砜为氯化剂，溶剂为四氯化碳等非极性溶剂。包括如下步骤：在惰性气体保护下，加入氯化亚砜，保持反应温度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室温搅拌10-30min，然后升温回流反应1-3h，脱溶，减压蒸馏。通过本发明的合成方法，原料简单易得，产率高，所得产品的纯度高，无需进一步纯化就可以进行使用。
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公开(公告)号：CN112390758A
公开(公告)日：2021-02-23
申请号：CN202011388361.X
申请日：2020-12-02
Applicant: 南京哈柏医药科技有限公司
IPC: C07D231/14
Abstract: 本发明涉及一种劳拉替尼中间体1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯的合成工艺，包括如下步骤：第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯。本发明以草酸二乙酯、丙酮为主原料，经缩合、环合两步反应，合成目标产物。尤其在第二步环合反应的时候，通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率。
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