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公开(公告)号：CN114195790B
公开(公告)日：2023-01-06
申请号：CN202111367532.5
申请日：2021-11-18
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D487/04
Abstract: 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；(2)将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应。经后处理得到化合物I，即依鲁替尼。本方法总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。
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公开(公告)号：CN112143692B
公开(公告)日：2022-11-11
申请号：CN202011038202.7
申请日：2020-09-28
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
Abstract: 本发明涉及基因工程与酶工程技术领域，尤其是一种洛伐他丁酯水解酶重组菌株及构建方法和应用，所述重组菌株以pET‑28a质粒为载体，表达洛伐他丁酯水解酶基因；所述洛伐他丁酯水解酶基因的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。本发明在大肠杆菌中实现了异源表达，其底物转化率>99％，催化效率可达2.5g/L/h；可以替代现有的化学法进行莫那克林J的高效清洁生产。
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公开(公告)号：CN112575011B
公开(公告)日：2022-08-12
申请号：CN202011474598.X
申请日：2020-12-14
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
Abstract: 本发明涉及药物合成及酶工程技术领域，尤其是一种纳呋拉啡中间体的生物合成方法及生物酶，该方法由化合物II作为起始原料，在缓冲液、助溶剂、辅酶PLP、氨基供体的存在下，经生物酶催化转化为化合物I，其反应路线为，本发明的合成方法减少了纳呋拉啡中间体生产过程中化学催化剂的使用，方法简单，反应条件温和，对环境优化，具有广阔的应用前景。
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公开(公告)号：CN112592294B
公开(公告)日：2022-05-13
申请号：CN202011526203.6
申请日：2020-12-22
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07C269/06 , C07C269/08 , C07C271/18
Abstract: 本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，合成路线如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。本发明选用二异丁基氢化铝来替代遇水易发生爆炸性分解的四氢铝锂。该反应操作简单，收率较高，适合工业化大规模生产。
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公开(公告)号：CN111548328B
公开(公告)日：2022-05-13
申请号：CN202010418502.1
申请日：2020-05-18
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D307/33 , B01J19/00
Abstract: 本发明涉及一种连续流微通道反应器中氧化制备2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯的方法，在微通道反应器中以2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖次氯酸钠氧化合成2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯，反应流程如下所示，解决了现有制备方法反应时间长，反应条件要求高，不能连续生产，成本高等问题，具有操作简单、安全、反应时间短、产物转化率高、产物纯度高等优点，反应完成后的物料可以直接进入后处理操作，后处理简单，产物的收率95％以上，纯度99％以上，特别适合工业化大规模生产。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN112142704B
公开(公告)日：2022-04-22
申请号：CN202011159374.X
申请日：2020-10-27
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D307/935
Abstract: 本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种贝美前列素药物中间体的制备方法，本方法以化合物I为原料，在碱的作用下，与化合物II发生反应，得到贝美前列素药物中间体：(3aR,4R,5R,6aS)‑5‑(苯甲酰氧基)六氢‑4‑[(1E)‑3‑氧代‑5‑苯基‑1‑戊烯基]‑2H‑环戊并[b]呋喃‑2‑酮。本制备方法原料获取容易，立体选择性更高，收率及纯度均较高，更易于贝美前列素药物中间体的工业化生产。
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公开(公告)号：CN114213308A
公开(公告)日：2022-03-22
申请号：CN202111552326.1
申请日：2021-12-17
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D207/34
Abstract: 本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，它包括如下步骤：(1)将化合物1与乙腈混合，得物料A；(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；(3)将物料A和物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下。采用本发明的方法，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到97％以上，纯度高，纯度达到99％以上。
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公开(公告)号：CN114195790A
公开(公告)日：2022-03-18
申请号：CN202111367532.5
申请日：2021-11-18
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D487/04
Abstract: 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；(2)将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应。经后处理得到化合物I，即依鲁替尼。本方法总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。
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公开(公告)号：CN113801072A
公开(公告)日：2021-12-17
申请号：CN202111161772.X
申请日：2021-09-30
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D257/04
Abstract: 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是在连续流管式反应器中合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法。具体为：在连续流管式反应器中，以异硫氰酸苯酯和叠氮化钠为原料，无需使用催化剂，合成目标产物。本发明方法采用连续流管式反应器，整个反应过程从传统工艺的数小时甚至数十小时缩短至只需几十秒，极大缩短了反应时间，能耗也大大降低；反应液始终保持流动状态，反应物接触面积大，自动化程度高，方便控制，效率高，节约时间与人力成本，收率达90%以上，目标产物选择性可达100%。
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公开(公告)号：CN113683579A
公开(公告)日：2021-11-23
申请号：CN202111160915.5
申请日：2021-09-30
Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司
IPC: C07D257/04
Abstract: 本发明涉及医药合成技术领域，尤其是在连续流管式反应器中合成1‑苯基‑5‑羟基四氮唑的方法。具体为：在连续流管式反应器中，以异氰酸苯酯和叠氮基三甲基硅烷为原料，合成目标产物。本发明方法采用连续流管式反应器，极大缩短了反应时间，反应物接触面积大，自动化程度高，方便控制，简化后处理操作过程，效率高，节约时间与人力成本，收率达95%以上，目标产物选择性可达100%，减少有机废液的排放，有利于环境保护。
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