公开(公告)号：CN103694237B

公开(公告)日：2016-03-23

申请号：CN201410006582.4

申请日：2014-01-07

Applicant: 上海现代制药股份有限公司

Inventor： 刘超 ,  王国平 ,  侯建 ,  郭璠

IPC: C07D471/04 ,  C07D211/76 ,  C07D211/88

Abstract: 本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体，该方法包括以下步骤：(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；(3).化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；(4).化合物18与碱发生消除反应得化合物19；(5).化合物19与化合物4发生反应得化合物6；(6).化合物6最后经氨解得阿哌沙班。与现有的技术相比，本发明的优势在于：1)合成路线更为合理；2)避免使用昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；3)反应副产物少易于纯化；4)总收率较高；5)反应适合工业化生产。反应路线见下式。

公开(公告)号：CN103965065B

公开(公告)日：2016-02-17

申请号：CN201310039931.8

申请日：2013-02-01

Applicant: 上海现代制药股份有限公司 ,  上海现代制药海门有限公司

Inventor： 李春刚 ,  魏宝康 ,  郭璠 ,  王国平 ,  侯建 ,  李传刚 ,  孙一平

IPC: C07C229/28 ,  C07C227/06 ,  C07C251/18 ,  C07C249/02 ,  C07D209/52

Abstract: 本发明公开了一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。该化合物1或其盐的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐；反应温度为-15℃~45℃；其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物。该化合物2的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应。本发明还公开了所述中间体化合物或其盐用于制备沙格列汀的用途。本发明沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，成本较低，对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。

公开(公告)号：CN103739541B

公开(公告)日：2016-01-20

申请号：CN201410006003.6

申请日：2014-01-07

Applicant: 上海现代制药股份有限公司

Inventor： 侯建 ,  刘超 ,  王国平 ,  郭璠

IPC: C07D211/86

Abstract: 本发明提供了一种5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；步骤(2)化合物13与5-溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；步骤(3)化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；步骤(4)化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为：与现有的技术相比，本发明的优势在于：避免了烯胺结构对合成哌啶酮环的限制、同时简化了哌啶酮环的合成，故合成路线更为合理；反应副产物较少易于纯化、总收率较高、反应操作简单；非常适合工业化生产。

公开(公告)号：CN103739541A

公开(公告)日：2014-04-23

申请号：CN201410006003.6

申请日：2014-01-07

Applicant: 上海现代制药股份有限公司

Inventor： 侯建 ,  刘超 ,  王国平 ,  郭璠

IPC: C07D211/86

CPC classification number: C07D211/86

Abstract: 本发明提供了一种5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮的制备方法，包括以下步骤：步骤(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；步骤(2).化合物13与5‐溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为：与现有的技术相比，本发明的优势在于：避免了烯胺结构对合成哌啶酮环的限制、同时简化了哌啶酮环的合成，故合成路线更为合理；反应副产物较少易于纯化、总收率较高、反应操作简单；非常适合工业化生产。

公开(公告)号：CN103965065A

公开(公告)日：2014-08-06

申请号：CN201310039931.8

申请日：2013-02-01

Applicant: 上海现代制药股份有限公司 ,  上海现代制药海门有限公司

Inventor： 李春刚 ,  魏宝康 ,  郭璠 ,  王国平 ,  侯建 ,  李传刚 ,  孙一平

IPC: C07C229/28 ,  C07C227/06 ,  C07C251/18 ,  C07C249/02 ,  C07D209/52

Abstract: 本发明公开了一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。该化合物1或其盐的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐；反应温度为-15℃~45℃；其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物。该化合物2的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应。本发明还公开了所述中间体化合物或其盐用于制备沙格列汀的用途。本发明沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，陈本较低，对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。

公开(公告)号：CN103694237A

公开(公告)日：2014-04-02

申请号：CN201410006582.4

申请日：2014-01-07

Applicant: 上海现代制药股份有限公司

Inventor： 刘超 ,  王国平 ,  侯建 ,  郭璠

IPC: C07D471/04 ,  C07D211/76 ,  C07D211/88

CPC classification number: C07D471/04 ,  C07D211/76 ,  C07D211/86

Abstract: 本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体，该方法包括以下步骤：(1)以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；(2)化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；(3)化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；(4)化合物18与碱发生消除反应得化合物19；(5)化合物19与化合物4发生反应得化合物6；(6)化合物6最后经氨解得阿哌沙班。与现有的技术相比，本发明的优势在于：1)合成路线更为合理；2)避免使用昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；3)反应副产物少易于纯化；4)总收率较高；5)反应适合工业化生产。反应路线见下式：

公开(公告)号：CN105418614A

公开(公告)日：2016-03-23

申请号：CN201510874747.4

申请日：2015-12-02

Applicant: 上海现代制药股份有限公司

Inventor： 郭璠 ,  黄文武 ,  郑少军 ,  戈耘

IPC: C07D487/04 ,  A61K31/519 ,  A61P7/02 ,  A61P9/10 ,  A61P9/00

CPC classification number: C07D487/04 ,  A61K31/519 ,  C07B2200/13

Abstract: 本发明提供了一种替格瑞洛的结晶形式，当采用A=1.5406埃的铜阳极波长时，X射线粉末衍射图具有位于2-θ为5.46±0.2o、12.39±0.2o、13.83±0.2o、16.75±0.2o、17.34±0.2o、18.19±0.2o、18.86±0.2o、19.33±0.2o、20.04±0.2o、21.21±0.2o、21.96±0.2o、22.73±0.2o、23.99±0.2o、25.39±0.2o、28.20±0.2o、30.98±0.2o处的高强度峰。本发明还提供了上述的新的结晶形式的制备方法，本发明还提供了上述替格瑞洛的新结晶形式作为药物的用途。