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公开(公告)号：CN110577490A
公开(公告)日：2019-12-17
申请号：CN201910799526.3
申请日：2019-08-28
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07D211/60
Abstract: 本发明公开了一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。本发明以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，通过三甲基碘化亚砜增碳开环，酸作用下卤代，高选择性还原，酸催化下成内酯环，在碱作用下关哌啶环，水解共6步反应得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶。该合成方法的反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN107056766B
公开(公告)日：2019-07-23
申请号：CN201710260052.6
申请日：2017-04-20
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07D413/10 , B01J19/00
Abstract: 本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法。该方法分别将化合物2的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90‑120℃，压力0.8‑1.2Mpa下混合反应48‑480秒得到阿齐沙坦酯，出微反应器；然后经碱解得阿齐沙坦。本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高，所得产品纯度极好，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN109748922A
公开(公告)日：2019-05-14
申请号：CN201910033760.5
申请日：2019-01-15
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司 , 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司
IPC: C07D487/04
Abstract: 本发明公开了一种阿普唑仑I晶型的制备方法。该方法为将阿普唑仑粗品加入到有机溶剂中，加热回流至固体溶解，降温，在53～58℃条件下加入I晶型晶种，加毕，控制5～12℃/h降温速度降至-10℃～0℃，晶体析出后抽滤、干燥得到白色固体产品。本发明的制备方法不需要无水溶剂环境，不需要严苛的控制条件，无需其他晶型或者无定型转晶制得，制备工艺简单，条件温和，产品纯度好、收率较高，更利于工业模式化生产。
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公开(公告)号：CN109721617A
公开(公告)日：2019-05-07
申请号：CN201910089679.9
申请日：2019-01-30
Applicant: 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07D499/87 , C07D499/04
Abstract: 本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法以3,5-二硝基苄氯为羧基保护试剂与6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物进行酯化反应；然后经还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成得到他唑巴坦3,5-二硝基苄基酯；然后以钯炭作为催化剂，采用氢气脱除他唑巴坦3,5-二硝基苄基酯的保护，得到他唑巴坦；副产物3,5-二硝基甲苯与氯化试剂N-氯代丁二酰亚胺进行反应，制备3,5-二硝基苄氯，实现保护试剂的循环利用。本发明使用化学性质稳定、反应活性高、价格较低的3,5-二硝基苄氯作为羧基保护试剂，避免了稳定性差容易导致分解性爆炸的过氧乙酸的使用，实现了工艺的本质安全。
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公开(公告)号：CN109651273A
公开(公告)日：2019-04-19
申请号：CN201910089674.6
申请日：2019-01-30
Applicant: 齐鲁天和惠世(乐陵)制药有限公司 , 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07D249/04
CPC classification number: C07D249/04
Abstract: 本发明公开了一种绿色环保的1-H-1,2,3-三氮唑制备方法。该方法以苯并三氮唑和双氧水为原料，在催化剂作用下通过氧化开环后调酸得到1-H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸，然后甲苯回流脱羧，得到1-H-1,2,3-三氮唑，该方法绿色环保、清洁、成本较低，产品总收率可以达到80％，纯度达到99％以上，适宜于工业化生产。
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Patent Agency Ranking
公开(公告)号：CN106866755B
公开(公告)日：2019-03-22
申请号：CN201710147361.2
申请日：2017-03-13
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07H15/234 , C07H1/00
Abstract: 本发明公开了一种阿米卡星的合成方法。该合成方法为：首先制备卡那霉素A的部分硅烷化保护产物；然后将其与PHBA在DCC作用下脱水，得到酰化产物；酰化产物经水解、腈解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。本发明的合成方法不再使用NOP，去掉了现有专利报道的酯化合成活性酯步骤，大幅降低对职工健康的损害；而且生产过程产生的固体废弃物可大幅减少，产品收率提高，非常适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN106866453B
公开(公告)日：2019-03-22
申请号：CN201710058248.7
申请日：2017-01-23
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07C231/14 , C07C237/22
Abstract: 本发明公开了一种微反应器制备拉科酰胺的方法。该方法为以D‑丝氨酸为起始原料，与苯胺进行缩合反应得到化合物Ⅰ，然后与甲基化试剂进行甲基化反应得到化合物Ⅱ；然后与乙酰化试剂进行乙酰化反应得到拉科酰胺，上述至少甲基化反应在微反应器内进行反应。相比传统方法，本发明D‑丝氨酸的氨基不需要保护，合成路线由5步反应减缩为3步反应，大大简化了反应步骤，同时反应条件温和、安全性好、环境友好，各步副产物少，产品收率高，适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN105503825B
公开(公告)日：2019-01-11
申请号：CN201510939648.X
申请日：2015-12-16
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07D401/04
Abstract: 本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法。它是将伊马替尼碱悬浮于有机溶剂中，氮气保护下降温至0～5℃，加入β型晶种，保温滴加甲磺酸；滴加完毕，升温至20～30℃保温析晶2～6h，然后经抽滤、干燥后得白色固体产品。本发明采用“一锅法”直接制得β晶型甲磺酸伊马替尼，无须其他晶型或无定型转晶制得，制备工艺简单，反应条件温和，且后处理简单，产品的纯度好、收率高。
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公开(公告)号：CN108250091A
公开(公告)日：2018-07-06
申请号：CN201711435134.6
申请日：2017-12-26
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: C07C221/00 , C07C225/22 , C07D261/20
CPC classification number: C07C221/00 , C07D261/20 , C07C225/22
Abstract: 本发明公开了一种阿普唑仑中间体的制备方法。该方法在氢氧化钠水溶液中依次加入甲醇和对硝基氯苯，然后搅拌下滴加苯乙腈，滴加完毕后于40±5℃下进行反应，经后处理得到中间体(II)；中间体(II)溶于乙醇中，加入铁粉后回流，滴加硫酸后再回流1h，经后处理得到中间体(III)。本发明在合成中间体(II)中使用氢氧化钠水溶液代替乙醇回流溶解固体氢氧化钠的危险方式，并在反应体系中加入了少量甲醇，成功解决了两相反应问题。本发明在合成中间体(III)中用硫酸代替易挥发性的盐酸，有效的缩短了反应时间，提高了反应效率。本发明的方法操作更加安全，反应时间比较短，更适合工业化生产。
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公开(公告)号：CN108096197A
公开(公告)日：2018-06-01
申请号：CN201711436893.4
申请日：2017-12-26
Applicant: 齐鲁天和惠世制药有限公司
IPC: A61K9/19 , A61K47/02 , A61K47/18 , A61K31/431 , A61P31/04
CPC classification number: A61K9/0019 , A61K9/19 , A61K31/431 , A61K47/02 , A61K47/18
Abstract: 本发明公开了一种注射用他唑巴坦钠的生产方法。该方法为：他唑巴坦与碳酸氢钠成盐后，料液装盘放入隔板进行冻干；冻干机的隔板温度预先降温到‑30℃，控制15分钟时间将降到‑42℃，再控制10分钟降到‑45℃，稳定2～4小时；预冻完成后，在真空条件下分三阶段进行升华干燥：冻干机隔板从‑45℃升温至35℃，用时70～90分钟；然后从35℃升温至40℃，用时400～600分钟；然后从40℃升温至55℃，用时50～70分钟；最后经解析干燥后降温放气出箱。该方法改变他唑巴坦钠的冻干曲线，让产品的冻干曲线设计更加合理，产品的晶型更加的稳定，避免频繁出现化料的情况。
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