公开(公告)号：CN116655609B

公开(公告)日：2024-07-30

申请号：CN202310625158.7

申请日：2023-05-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  罗威 ,  王增根 ,  徐春涛 ,  张维冰 ,  庞小召

IPC: C07D405/06

Abstract: 本发明公开了一种匹伐他汀关键中间体的制备方法，通过喹啉醛基的偕二氯化，得到偕二氯代产物化合物Ⅱ，偕二氯代产物化合物Ⅱ与(4R‑cis)‑6‑醛基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧己环‑4‑乙酸叔丁酯(化合物Ⅲ)反应得到关键中间体化合物Ⅳ。本发明的有益效果是：本发明路线的各步反应均有高选择性，副产物较少，反应收率高，反应原料转化率高，反应产生废弃物少易于处理，便于易于分离，产物污染性小，反应产物的纯度较高，便于后续分离提纯，且发明反应路线原料易得，操作简单，工艺路线短，反应条件相对温和，适合工业化扩大规模生产。

公开(公告)号：CN116606314A

公开(公告)日：2023-08-18

申请号：CN202310625130.3

申请日：2023-05-30

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  罗威 ,  王增根 ,  徐春涛 ,  张维冰 ,  庞小召

IPC: C07F7/18

Abstract: 本发明公开了一种高纯度匹伐他汀钙中间体的合成工艺，通过2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑甲醛溶于有机溶剂中，向溶液中加入胺化试剂，加入催化量的冰醋酸，回流反应，反应结束后分离产物，得到化合物Ⅱ；再将第一步反应的得到的化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入化合物Ⅲ，加热回流反应，反应结束后，分离产物，得到目标中间体化合物Ⅳ。本发明的有益效果是：通过亚胺与砜基羰基化合物的烯化反应，反应产物具备单一选择性，有效减少副产物产生的同时也增加了产物的收率，且本发明操作简单，反应条件温和，产物收率高，产生废弃物少，符合绿色化学的需求，适合工业化扩大规模生产。

公开(公告)号：CN115611848A

公开(公告)日：2023-01-17

申请号：CN202211182312.X

申请日：2022-09-27

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  罗威 ,  韩红江 ,  曹蒙 ,  陆梦云 ,  张维冰

IPC: C07D319/06

Abstract: 本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。为了解决提高产物纯度的问题，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，该方法包括将2‑[(4R，6S)‑6‑(羟甲基)‑2，2‑二甲基‑1，3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯溶于有机溶剂中生成溶液，所得溶液中加入无机碱使溶液变为碱性环境，将辅助氧化剂与氧化剂依次加入所得碱性溶液中，在将所得混合溶液中加入2，2，6，6‑四甲基‑1‑哌啶氧基自由基化合物，过滤蒸馏所得溶液，得到2‑[(4R，6S)‑6‑甲酰基‑2，2‑二甲基‑1，3‑二噁烷‑4‑基]乙酸叔丁酯，所得化合物中加入烷烃化合物与环烷烃化合物混合溶液进行纯化，反应结束后，过滤步骤S6所得混合溶液，得到纯化晶体；本发明整体上具有产物生成率高，产物纯度高的优点。

公开(公告)号：CN115521260A

公开(公告)日：2022-12-27

申请号：CN202211181632.3

申请日：2022-09-27

Applicant: 江苏阿尔法药业股份有限公司

Inventor： 何义 ,  童林 ,  罗威 ,  庞小召 ,  曹蒙 ,  张维冰

IPC: C07D239/42

Abstract: 本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙叔丁酯的合成方法，通过化合物Ⅰ与镁粉反应合成格式试剂，格式试剂再与三甲基硅烷在催化剂的作用下制得化合物Ⅲ(4R‑CIS)‑6‑三甲基硅基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂作用下反应制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ在碱性或酸性条件下水解制得瑞舒伐他汀叔丁酯，本发明的有益效果：通过格式试剂与三甲基硅烷的反应制备化合物Ⅲ，提高了瑞舒伐他汀钙侧链合成的收率，通过Peterson烯化反应选用氟化铯催化剂催化，有效增加了烯化反应的选择性，减少了副产物及三废的产生。