公开(公告)号：CN113735760B

公开(公告)日：2023-08-01

申请号：CN202010474334.8

申请日：2020-05-29

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 邓洪癸 ,  马振千 ,  单爱林 ,  马立金 ,  齐洪侠 ,  胡丽娜 ,  孙江峰

IPC: C07D211/60

Abstract: 本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，所述的制备方法，具体步骤如下：1）在还原剂和非质子溶剂存在下，将（S）‑哌啶‑2‑甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1；2）在N,N‑二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1）得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2；3）在N,N‑二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2）得到的中间体2与2,6‑二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3；4）将步骤3）得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；5）盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。本发明的方法，制得的产物纯度大于99.99%，该合成工艺反应条件温和、制备工艺简单、成本低廉、安全环保，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN113735799A

公开(公告)日：2021-12-03

申请号：CN202010473380.6

申请日：2020-05-29

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 王亚 ,  马振千 ,  刘宏远 ,  马立金 ,  胡丽娜 ,  朱琼 ,  孙江峰

IPC: C07D295/108

Abstract: 本发明公开了一种全新的关于盐酸达克罗宁的合成方法。该方法以对溴苯乙酮为起始物料，经过Mannich反应、C‑O交联反应生产盐酸达克罗宁。本方法相对于现有技术具有起始物料易得，反应温度可控、纯度较高、时间缩短、收率提高等优势，同时避开了乙酰氯、3‑氯丙酰氯等高毒性试剂的使用，更有利于药品安全及工业化大生产。

公开(公告)号：CN112778370A

公开(公告)日：2021-05-11

申请号：CN201911079519.2

申请日：2019-11-06

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 王亚 ,  马振千 ,  单爱林 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  胡丽娜

IPC: C07F9/6558

Abstract: 本申请公开一种制备福奈妥匹坦的方法，所述方法包括如下步骤：将奈妥匹坦、氯甲基磷酸二烷基酯、碘化物盐和酮类溶剂搅拌；将获得的混合物过滤，滤液浓缩，加入烷烃类溶剂，析晶，过滤，得到过渡态混合物；将获得的过渡态混合物溶解在所述酮类溶剂或醇类溶剂或二氧六环中，然后加入酸溶液反应，反应完毕后，加入所述酮类溶剂或二氧六环溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到福奈妥匹坦粗品。通过所述方法可以得到纯度为99.5％以上，单杂在约0.1％的福奈妥匹坦。

公开(公告)号：CN107382813B

公开(公告)日：2019-12-17

申请号：CN201710719291.3

申请日：2017-08-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 郭维军 ,  王庆辉 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  史登健

IPC: C07D207/38

Abstract: 本发明公开了一种用于格列美脲关键中间体的合成方法，包括如下步骤：1）将化合物A 3‑乙基‑4‑甲基‑2‑吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B 异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；2）再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C 3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑1‑（N‑苯乙基）‑甲酰胺。本发明采取上述技术方案，具有以下的技术效果：本发明解决了无溶剂反应剧烈放热无法大生产的问题，避免使用了闪点低的有机溶剂，有效提高了格列美脲关键中间体的大生产制备效益。

公开(公告)号：CN111362816B

公开(公告)日：2022-03-22

申请号：CN202010156159.8

申请日：2020-03-09

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马振千 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  胡丽娜 ,  李洋 ,  黄亚萍

IPC: C07C217/18 ,  C07C213/08

Abstract: 本发明提供一种如式（1）所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤一：式（4）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁醇在酸性条件下反应得到式（5）化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯；步骤二：式（5）所示化合物2‑（4‑溴苯基）‑1‑（4‑（2‑（二甲基氨基）乙氧基）苯基）‑1‑苯基丁烯与式（6）化合物4‑[2‑(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式（7）化合物；步骤三：式（7）所示化合物在酸性条件下反应，得到式（1）粗品。本发明合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得。

公开(公告)号：CN110511207A

公开(公告)日：2019-11-29

申请号：CN201910520779.2

申请日：2019-06-17

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 陈晓东 ,  马振千 ,  牛明玉 ,  史登健 ,  缪金鹏 ,  邓洪癸 ,  马立金 ,  高丽红

IPC: C07D401/04 ,  C07D233/86

Abstract: 本发明涉及一种式Ⅳ-a所示的芳基-2-硫代海因类化合物，及其制备方法，以及式Ⅳ-a化合物作为关键中间体制备式Ⅴ-a化合物的方法。首先，以氨基酸为起始原料，经酰氯化，取代反应，经硫代源关环试剂关环后，即得式Ⅳ-a化合物。所述的式Ⅳ-a化合物进一步与式Ⅳ-A化合物进行偶联反应可制备第二代雄激素受体信号抑制剂。该工艺路线反应温和、操作简单，同时还避免了传统工艺中氰化物或氰基类化合物的使用，因此适合工艺化生产。

公开(公告)号：CN106083748B

公开(公告)日：2019-08-16

申请号：CN201610456816.4

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 牛明玉 ,  马立金 ,  梁文 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  陆田玉 ,  王伟

IPC: C07D249/08

Abstract: 本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5‑溴甲基‑α，α，α′，α′‑四甲基‑1，3‑苯二乙腈和4‑氨基‑1，2，4‑三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′‑四甲基‑5‑[(4‑氨基‑1，2，4‑三唑基)‑亚甲基]‑1，3‑苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25‑0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。

公开(公告)号：CN106380448A

公开(公告)日：2017-02-08

申请号：CN201610804524.5

申请日：2016-09-06

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 王伟 ,  牛明玉 ,  张沛 ,  王庆辉 ,  朱圣红 ,  马立金 ,  胡丽娜

IPC: C07D233/56

CPC classification number: C07D233/56

Abstract: 本发明提供了一种奥扎格雷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：盐酸奥扎格雷一水合物加入纯化水中，加热溶解，加入碱液，搅拌后降温析晶，抽滤得到奥扎格雷粗品；将奥扎格雷粗品在甲醇/水的混合溶液中重结晶，得到奥扎格雷精品。本发明操作简单高效，易于控制，得到的奥扎格雷纯度符合日本药典要求。

公开(公告)号：CN106083748A

公开(公告)日：2016-11-09

申请号：CN201610456816.4

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 牛明玉 ,  马立金 ,  梁文 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  陆田玉 ,  王伟

IPC: C07D249/08

CPC classification number: C07D249/08

Abstract: 本发明提供了一种阿那曲唑的制备方法，包括以下步骤：1)以5‑溴甲基‑α，α，α′，α′‑四甲基‑1，3‑苯二乙腈和4‑氨基‑1，2，4‑三氮唑为原料，在有机溶剂中反应，析晶，得到中间体I，即α，α，α′，α′‑四甲基‑5‑[(4‑氨基‑1，2，4‑三唑基)‑亚甲基]‑1，3‑苯二乙腈溴盐；2)将中间体I溶于溶剂中，加入少量水、酸和金属催化剂，回流状态下分批加入叠氮化钠，反应完全后，趁热过滤，母液浓缩至原体积0.25‑0.75倍，冷却析晶，过滤固体经调碱萃取，浓缩得阿那曲唑粗品；3)将阿那曲唑粗品溶于醇溶剂，脱色，冷却析晶得阿那曲唑精品。本发明从源头避免了影响药效的异阿那曲唑杂质的产生，异阿那曲唑未检出，其余单杂低于0.05％，总杂低于0.2％。

公开(公告)号：CN102690212A

公开(公告)日：2012-09-26

申请号：CN201210191658.6

申请日：2012-06-12

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 朱其明 ,  路显锋 ,  冯建鹏 ,  靳涛 ,  马立金 ,  韩成燕

IPC: C07C237/46 ,  C07C231/12

Abstract: 本发明提供了一种碘克沙醇的制备方法，包括如下反应步骤：1）以结构式如式I所示的化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-二(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，制备结构式如式Ⅱ所示的中间体“碘克沙醇-1”；2）用步骤1）中制得的中间体“碘克沙醇-1”与NaOH反应制备结构式如式Ⅲ所示的中间体“碘克沙醇-2”，；3）用步骤2）中制得的中间体“碘克沙醇-2”与碱、物质M、二聚反应试剂一起在溶剂中反应制备结构式如式Ⅴ所示的碘克沙醇。本发明的方法具有如下技术效果：1）酰化反应中转化率高，产物的纯度较其他工艺也明显提高。2）化合物A的二聚合成碘克沙醇收率高，反应中产物的液相收率可达92%。3)工艺操作简单高效。