公开(公告)号：CN110272363A

公开(公告)日：2019-09-24

申请号：CN201910500537.7

申请日：2019-06-11

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 刘祥 ,  马振千 ,  牛明玉 ,  董小卫 ,  马立金 ,  黄维

IPC: C07C327/32 ,  C07C57/72 ,  C07C51/60 ,  C07C233/51 ,  C07C231/02

Abstract: 本发明提供了一种消旋卡多曲的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：步骤一：将化合物（Ⅱ）与酰化试剂反应得到化合物（Ⅲ）；步骤二：将化合物（Ⅲ）与甘氨酸苄酯或其盐反应得到化合物（Ⅳ）；步骤三：将化合物（Ⅳ）与硫代乙酸反应得到化合物（Ⅰ），即消旋卡曲多；步骤四：将化合物（I）精制得高纯度化合物（I）。本发明的方法工艺操作简单，制备的消旋卡多曲成品有关物质可控制任一单杂不高于0.10%，总杂不高于0.30%，且制备的M1为固态化合物易于纯化可避免已报道制备中间体为液态不易纯化的缺点，更适合工业化规模生产。

公开(公告)号：CN107522625A

公开(公告)日：2017-12-29

申请号：CN201610456817.9

申请日：2016-06-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 ,  扬子江药业集团有限公司

Inventor： 王庆辉 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  张沛 ,  王伟 ,  胡丽娜 ,  朱圣红

IPC: C07C215/64 ,  C07C213/10 ,  A61K31/137 ,  A61P25/04

CPC classification number: C07C215/64 ,  C07B2200/13 ,  C07C213/10

Abstract: 本发明提供了一种地佐辛A晶型，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。本发明还提供了地佐辛新晶型A的制备方法。本发明的地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。本发明的高纯度地佐辛新晶型A的制备方法，具有降低杂质含量，将单杂从0.15％降低至0.05％以下，总杂从1.0％降低至0.3％以下，对映异构体含量不大于0.2％，同时具有操作简便的技术效果。

公开(公告)号：CN106243032A

公开(公告)日：2016-12-21

申请号：CN201610573829.X

申请日：2016-07-20

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 王伟 ,  牛明玉 ,  张沛 ,  王庆辉 ,  鹿贵花 ,  朱圣红 ,  马立金

IPC: C07D213/85

CPC classification number: C07D213/85

Abstract: 本发明提供了一种米力农的制备方法，包括如下步骤：以4-甲基吡啶(SM)为原料，在乙酸乙酯中，生成1-(4-吡啶基)-2-丙酮（式Ⅰ），然后在原甲酸三乙酯、乙酸、乙酸酐的作用下，生成1-乙氧基-2-（4-吡啶基）乙烯基甲基酮（式Ⅱ），最后在碱性条件下与氰基乙酰胺反应生成米力农。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN113735760A

公开(公告)日：2021-12-03

申请号：CN202010474334.8

申请日：2020-05-29

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 邓洪癸 ,  马振千 ,  单爱林 ,  马立金 ,  齐洪侠 ,  胡丽娜 ,  孙江峰

IPC: C07D211/60

Abstract: 本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，所述的制备方法，具体步骤如下：1）在还原剂和非质子溶剂存在下，将（S）‑哌啶‑2‑甲酸与丙醛经过还原胺化反应，得到中间体1；2）在N,N‑二甲基甲酰胺和非质子溶剂存在下，将步骤1）得到的中间体1与酰化试剂经过酰化反应，得到中间体2；3）在N,N‑二甲基甲酰胺存在和碱性条件下，将步骤2）得到的中间体2与2,6‑二甲基苯胺经过缩合反应，得到中间体3；4）将步骤3）得到的中间体3与盐酸成盐，得到盐酸罗哌卡因粗品；5）盐酸罗哌卡因粗品经提纯得到盐酸罗哌卡因精品。本发明的方法，制得的产物纯度大于99.99%，该合成工艺反应条件温和、制备工艺简单、成本低廉、安全环保，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN111362816A

公开(公告)日：2020-07-03

申请号：CN202010156159.8

申请日：2020-03-09

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马振千 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  胡丽娜 ,  李洋 ,  黄亚萍

IPC: C07C217/18 ,  C07C213/08

Abstract: 本发明提供一种如式（1）所示的他莫昔芬有关物质的制备方法，包括如下步骤：步骤一：式（4）所示化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁醇在酸性条件下反应得到式（5）化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁烯；步骤二：式（5）所示化合物2-（4-溴苯基）-1-（4-（2-（二甲基氨基）乙氧基）苯基）-1-苯基丁烯与式（6）化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]二苯甲酮反应，得到式（7）化合物；步骤三：式（7）所示化合物在酸性条件下反应，得到式（1）粗品。本发明合成工艺设计合理，可操作性强，制备工艺所用试剂简单易得。

公开(公告)号：CN110511206A

公开(公告)日：2019-11-29

申请号：CN201910520551.3

申请日：2019-06-17

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 陈晓东 ,  马振千 ,  牛明玉 ,  史登健 ,  缪金鹏 ,  邓洪癸 ,  马立金 ,  黄亚萍

IPC: C07D401/04 ,  C07D233/86

Abstract: 本发明涉及一种式Ⅳ-a所示的芳基-2-硫代海因类化合物，及其制备方法，以及式Ⅳ-a化合物作为关键中间体制备式Ⅴ-a化合物的方法。首先，以氨基酸为起始原料，经酰氯化，取代反应，经硫代源关环试剂关环后，即得式Ⅳ-a化合物。所述的式Ⅳ-a化合物进一步与式Ⅳ-A化合物进行偶联反应可制备第二代雄激素受体信号抑制剂。该工艺路线反应温和、操作简单，同时还避免了传统工艺中氰化物或氰基类化合物的使用，因此适合工艺化生产。

公开(公告)号：CN107382813A

公开(公告)日：2017-11-24

申请号：CN201710719291.3

申请日：2017-08-21

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 郭维军 ,  王庆辉 ,  牛明玉 ,  马立金 ,  史登健

IPC: C07D207/38

Abstract: 本发明公开了一种用于格列美脲关键中间体的合成方法，包括如下步骤：1）将化合物A  3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮溶解在有机溶剂中，滴加化合物B 异氰酸苯乙酯，加热反应，反应结束后降温；2）再加入另一种有机溶剂，搅拌、过滤和干燥后得到化合物C 3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-（N-苯乙基）-甲酰胺。本发明采取上述技术方案，具有以下的技术效果：本发明解决了无溶剂反应剧烈放热无法大生产的问题，避免使用了闪点低的有机溶剂，有效提高了格列美脲关键中间体的大生产制备效益。

公开(公告)号：CN103992234B

公开(公告)日：2016-05-18

申请号：CN201410259162.7

申请日：2014-06-11

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马立金 ,  王庆辉 ,  牛明玉 ,  朱圣红 ,  乔健 ,  陆良喆

IPC: C07C217/14 ,  C07C213/08 ,  C07C213/10

Abstract: 本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：1）以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1和结构式如式III所示的中间体2的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。本发明能够制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。

公开(公告)号：CN105272934A

公开(公告)日：2016-01-27

申请号：CN201510649032.9

申请日：2015-10-09

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马立金 ,  何爱见 ,  王庆辉 ,  牛明玉 ,  张沛 ,  朱圣红 ,  孙凤一

IPC: C07D277/36

CPC classification number: C07D277/36 ,  C07B2200/13

Abstract: 本发明提供了一种依帕司他C晶型，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在7.930±0.1，12.663±0.1，16.086±0.1，16.539±0.1，17.341±0.1，19.645±0.1，21.433±0.1，22.100±0.1，22.894±0.1，25.458±0.1，27.087±0.1，30.083±0.1，33.369±0.1度处具有特征峰。本发明的依帕司他新晶型制备简易，晶型纯度高，杂质含量低。现有技术生产出来的成品依帕司他中Z-异构体的含量在0.24-0.26%之间，本发明的精制方法制得的成品依帕司他中的Z-异构体含量在0.04-0.07%之间。现有技术生产出的成品依帕司他的总杂含量在0.3%左右，本发明的精制方法制得的成品依帕司他的总杂含量低于0.1%。本方法操作简单，可重现性良好，适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN103992234A

公开(公告)日：2014-08-20

申请号：CN201410259162.7

申请日：2014-06-11

Applicant: 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司

Inventor： 马立金 ,  王庆辉 ,  牛明玉 ,  朱圣红 ,  乔健 ,  陆良喆

IPC: C07C217/14 ,  C07C213/08 ,  C07C213/10

Abstract: 本发明提供了一种枸橼酸他莫昔芬E异构体的制备方法，包括如下步骤：以结构式如式I所示的制备枸橼酸他莫昔芬的中间体为原料，在一定比例的水和有机溶剂的混合溶液中，酸性条件下进行脱水反应，得到结构式如式II所示的中间体1和结构式如式III所示的中间体2的混合物；2）在一定量的有机溶剂中，中间体1、中间体2与柠檬酸或其水合物反应，冷却析晶得到结构式如式IV所示的Z-枸橼酸他莫昔芬和结构式如式V所示的E-枸橼酸他莫昔芬的混合物；3）在一定比例的水和有机溶剂中对Z-枸橼酸他莫昔芬和E-枸橼酸他莫昔芬的混合物进行两次重结晶。本发明能够制备高纯度枸橼酸他莫昔芬E异构体，为中检院提供杂质对照品，解决了实际生产过程中对E-异构体检测的问题。