公开(公告)号：CN118291560A

公开(公告)日：2024-07-05

申请号：CN202410467373.3

申请日：2024-04-10

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司 ,  江苏海洋大学

Inventor： 王建涛 ,  张坤晓 ,  杨汉跃 ,  谢宝柱 ,  闫显光 ,  李梦磊 ,  孙恒 ,  王思琦 ,  丁成会 ,  戴晓慧 ,  耿楠 ,  孙玉倩 ,  张文文 ,  季鸿宇

IPC: C12P13/00 ,  C12P41/00 ,  C12N15/70 ,  C12N9/02 ,  C12N15/53 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明公开了一种沙库巴曲中间体(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸乙酯的合成方法。包括以下步骤：以(R，E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯为底物，加入烯醇还原酶、NADP辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶；所述烯醇还原酶的核苷酸序列如SEQ ID NO.11或SEQ ID NO.16所示，所述沙库巴曲中间体为(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸乙酯。本发明的方法利用烯醇还原酶，结合葡萄糖脱氢酶再生NADPH辅酶，合成沙库巴曲中间体，合成工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、转化效率高、产率高，适用性更广。

公开(公告)号：CN118109528A

公开(公告)日：2024-05-31

申请号：CN202410467379.0

申请日：2024-04-10

Applicant: 江苏海洋大学 ,  江苏德源药业股份有限公司

Inventor： 张坤晓 ,  杨汉跃 ,  李梦磊 ,  王建涛 ,  谢宝柱 ,  闫显光 ,  王思琦 ,  戴晓慧 ,  丁成会 ,  耿楠 ,  孙恒 ,  孙玉倩 ,  张文文 ,  季鸿宇

IPC: C12P13/00 ,  C12P41/00 ,  C12N15/70 ,  C12N9/02 ,  C12N15/53 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明公开了一种生物催化合成沙库巴曲中间体(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸的方法。包括以下步骤：以(R，E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基‑2‑戊烯酸为底物，加入烯醇还原酶、NADP辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶；所述烯醇还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.12所示，所述沙库巴曲中间体为(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸。本发明的方法利用烯醇还原酶，结合葡萄糖脱氢酶再生NADPH辅酶，合成沙库巴曲中间体，合成工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、转化效率高、产率高，适用性更广。

公开(公告)号：CN117924274A

公开(公告)日：2024-04-26

申请号：CN202410019255.6

申请日：2024-01-05

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司 ,  南京德源药业有限公司 ,  江苏海洋大学

Inventor： 陈学民 ,  杨汉跃 ,  史大华 ,  王建涛 ,  曹阳 ,  闫显光 ,  董淑波 ,  吴庆昆 ,  刘子镔

IPC: C07D471/04 ,  C07B57/00 ,  C07C253/30 ,  C07C255/57

Abstract: 本发明涉及一种非奈利酮的合成方法，涉及化合物合成技术领域。该方法采用4‑氰基‑3‑氟苯甲醛为原料和乙酰乙酸甲酯经过偶联得到化合物1；化合物1和4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑醇经过脱水环合，得到化合物2；化合物2经过原甲酸三乙酯乙基化，得到化合物3；化合物3经过酒石酸拆分，得到化合物4；化合物4和甲醇钠反应，得到化合物5；化合物5在碱性条件下水解，得到化合物6；化合物6经过CDI活化，氨解得到非奈利酮原料药。本发明通过采用4‑氰基‑3‑氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，原料便宜易得，大大降低合成成本和难度；本发明的制备方法避免了高压反应，条件温和；操作简单安全，后处理步骤简单，制得产品纯度高等优点。本发明大大提升了反应的安全性和生产效率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN118516422A

公开(公告)日：2024-08-20

申请号：CN202410427152.3

申请日：2024-04-10

Applicant: 江苏海洋大学 ,  江苏德源药业股份有限公司

Inventor： 张坤晓 ,  杨汉跃 ,  李梦磊 ,  王建涛 ,  谢宝柱 ,  闫显光 ,  史大华 ,  曹阳 ,  王思琦 ,  戴晓慧 ,  丁成会 ,  耿楠 ,  孙恒 ,  孙玉倩 ,  张文文 ,  季鸿宇

IPC: C12P13/00 ,  C12P41/00 ,  C12N15/70 ,  C12N9/02 ,  C12N15/53 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明公开了一种生物催化合成沙库巴曲中间体的方法。包括以下步骤：以(R，E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基‑2‑戊烯酸为底物，加入烯醇还原酶、NADP辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶；所述烯醇还原酶的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述沙库巴曲中间体为(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑((叔丁氧羰基)氨基)‑2‑甲基戊酸。本发明的方法利用烯醇还原酶，结合葡萄糖脱氢酶再生NADPH辅酶，合成沙库巴曲中间体，合成工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、转化效率高、产率高，适用性更广。

公开(公告)号：CN118109529A

公开(公告)日：2024-05-31

申请号：CN202410467389.4

申请日：2024-04-10

Applicant: 江苏海洋大学 ,  江苏德源药业股份有限公司

Inventor： 张坤晓 ,  闫显光 ,  李梦磊 ,  杨汉跃 ,  谢宝柱 ,  王建涛 ,  王思琦 ,  戴晓慧 ,  丁成会 ,  耿楠 ,  孙恒 ,  孙玉倩 ,  张文文 ,  季鸿宇

IPC: C12P13/00 ,  C12P41/00 ,  C12N15/70 ,  C12N9/02 ,  C12N15/53 ,  C12R1/19

Abstract: 本发明公开了一种生物催化合成沙库巴曲中间体(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯的方法。包括以下步骤：以(R，E)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基‑2‑戊烯酸乙酯为底物，加入烯醇还原酶、NADP辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶；所述烯醇还原酶的核苷酸序列如SEQ ID NO.6～9所示，所述沙库巴曲中间体为(2R，4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯。本发明的方法利用烯醇还原酶，结合葡萄糖脱氢酶再生NADPH辅酶，合成沙库巴曲中间体，合成工艺路线简单、绿色环保、成本低廉、转化效率高、产率高，适用性更广。

公开(公告)号：CN117946102A

公开(公告)日：2024-04-30

申请号：CN202410021177.3

申请日：2024-01-08

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司 ,  南京德源药业有限公司

Inventor： 陈学民 ,  杨汉跃 ,  王建涛 ,  闫显光 ,  曹阳 ,  董淑波 ,  刘子镔 ,  李树亮 ,  李正明

IPC: C07D471/04 ,  C07C67/28 ,  C07C69/76

Abstract: 本发明是一种非奈利酮非对映体盐及其制备非奈利酮的方法，属于化合物制备技术领域。本发明制备非奈利酮的方法使用手性取代的邻位酒石酸酯制备非奈利酮非对映体盐a、b、c和/或d，再将得到的式a、b、c或d化合物盐用碱处理，得到式Ⅰ非奈利酮原料药（Finereone）。本发明的方法可得到ee值高于99.5%的非奈利酮原料药。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，无需特殊的试剂，非常适合工业化生产。

公开(公告)号：CN117924273A

公开(公告)日：2024-04-26

申请号：CN202410018862.0

申请日：2024-01-05

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司 ,  南京德源药业有限公司

Inventor： 杨汉跃 ,  陈学民 ,  闫显光 ,  王建涛 ,  董淑波 ,  曹阳 ,  刘子镔 ,  李树亮 ,  李正明

IPC: C07D471/04 ,  C07B57/00 ,  C07C221/00 ,  C07C225/16

Abstract: 本发明是一种非奈利酮原料药的制备方法，属于有机合成和原料药的制备技术领域。它采用4‑溴‑2‑甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料经过缩合得到中间体1；中间体1和4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑酮经过脱水环合得到中间体2；中间体2经过O‑烷基化得到中间体3；中间体3经过酒石酸手性拆分，得到中间体4；中间体4与亚铁氰化钾偶联得到非奈利酮原药料。本发明通过采用4‑溴‑2‑甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料，原料经济易得，降低了合成成本，提高了经济效益；本发明反应条件温和，提升了反应的安全性和生产效率；本发明综合产率较高，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN116891471A

公开(公告)日：2023-10-17

申请号：CN202310840052.9

申请日：2023-07-10

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司 ,  南京德源药业有限公司

Inventor： 杨汉跃 ,  陈学民 ,  王建涛 ,  闫显光 ,  曹阳 ,  董淑波 ,  刘子镔 ,  李正明 ,  曾银海

IPC: C07D471/04

Abstract: 本发明是一种非奈利酮原料药的制备方法，属于有机合成和原料药的制备技术领域。它采用4‑溴‑3‑甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经过偶联，所得化合物1和4‑氨基‑5‑甲基吡啶‑2‑醇经过脱水环合，所得化合物2经过原甲酸三乙酯乙基化，现经过酒石酸拆分，所得化合物4和亚铁氰化钾偶联，所得化合物5在碱性条件下水解，现经过CDI活化，氨解得到非奈利酮原料药。本发明通过采用4‑溴‑3‑甲氧基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，原料经济易得，降低了合成成本，提高了经济效益；本发明反应条件温和，提升了反应的安全性和生产效率；本发明综合产率较高，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN106226426B

公开(公告)日：2019-03-08

申请号：CN201610564044.6

申请日：2016-07-18

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司

Inventor： 杨汉跃 ,  董淑波 ,  王建涛 ,  陈学民 ,  郑家通

IPC: G01N30/02 ,  G01N30/06

Abstract: 本发明公开了一种高效液相色谱拆分卡格列净五元环杂质对映体的方法：将原料五元环杂质对映体混合物溶于有机溶剂至浓度0.1~25mg/ml；采用高效液相色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以正己烷和乙醇组成的混合液为流动相进行拆分制备。本发明拆分制备卡格列净五元环杂质对映体的收率高，纯度可达到98%以上，适合作为新药研发对照品使用。本方法有效的实现了五元环杂质对映体中R、S构型的分离和制备，其分离度可达2.6以上。高效液相色谱拆分自动化程度高，制备效率高。

公开(公告)号：CN106226426A

公开(公告)日：2016-12-14

申请号：CN201610564044.6

申请日：2016-07-18

Applicant: 江苏德源药业股份有限公司

Inventor： 杨汉跃 ,  董淑波 ,  王建涛 ,  陈学民 ,  郑家通

IPC: G01N30/02 ,  G01N30/06

CPC classification number: G01N30/02 ,  G01N30/06

Abstract: 本发明公开了一种高效液相色谱拆分卡格列净五元环杂质对映体的方法：将原料五元环杂质对映体混合物溶于有机溶剂至浓度0.1~25mg/ml；采用高效液相色谱仪，以直链淀粉型手性柱为色谱柱，以正己烷和乙醇组成的混合液为流动相进行拆分制备。本发明拆分制备卡格列净五元环杂质对映体的收率高，纯度可达到98%以上，适合作为新药研发对照品使用。本方法有效的实现了五元环杂质对映体中R、S构型的分离和制备，其分离度可达2.6以上。高效液相色谱拆分自动化程度高，制备效率高。