公开(公告)号：CN104817563B

公开(公告)日：2017-10-27

申请号：CN201510239656.3

申请日：2015-05-11

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  刘涛 ,  施良群 ,  姚成志

IPC: C07D487/04 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明涉及一种培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的制备方法，该培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的化学名称为N‑[4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧代‑1H‑吡咯并[2,3‑d]‑嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸‑N,N‑二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。

公开(公告)号：CN104817563A

公开(公告)日：2015-08-05

申请号：CN201510239656.3

申请日：2015-05-11

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  刘涛 ,  施良群 ,  姚成志

IPC: C07D487/04 ,  A61P35/00

CPC classification number: C07D487/04

Abstract: 本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法，该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。

公开(公告)号：CN104119346A

公开(公告)日：2014-10-29

申请号：CN201410364019.4

申请日：2014-07-28

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  赵成磊 ,  刘涛 ,  姚成志

IPC: C07D487/04

CPC classification number: C07D487/04

Abstract: 一种培美曲塞二钠的制备方法，本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐和/或采用结晶化的方法将产物提纯，而是直接在脱除有机溶剂之后进行水解成盐，省去了现有技术中与对甲苯磺酸成盐和/或采用乙醇结晶化的步骤，有效提高了药品的总收率，达到68～75％；制备过程中，先将肽缩合剂制备出来，使肽缩合剂在有机溶剂中与培美酸充分反应完全成过渡态的酸酯，这样有利于在进一步与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的反应中有效抑制N-甲基化杂质的产生，避免了现有技术中一锅煮制备过程中N-甲基化杂质含量超过0.1％的弊端，为开拓欧美市场带来了优势，也克服了原料反应不完全导致成本上升的缺陷；本制备方法所得成品的HPLC≥99.8％，单一杂质含量＜0.1％。

公开(公告)号：CN103896819A

公开(公告)日：2014-07-02

申请号：CN201410112710.3

申请日：2014-03-25

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 方为军 ,  刘涛 ,  王桂芳 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D207/16

CPC classification number: C07D207/16

Abstract: 本发明涉及一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，在该制备方法中引入了水性后处理工艺，该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96%以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95%以上，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN103896819B

公开(公告)日：2016-02-24

申请号：CN201410112710.3

申请日：2014-03-25

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 方为军 ,  刘涛 ,  王桂芳 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D207/16

Abstract: 本发明涉及一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，在该制备方法中引入了水性后处理工艺，该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96%以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95%以上，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN106749409A

公开(公告)日：2017-05-31

申请号：CN201611085360.1

申请日：2016-11-30

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  贾江南 ,  刘涛 ,  黄勤 ,  黄想亮 ,  陈为人 ,  姚成志

IPC: C07F9/6561

CPC classification number: C07F9/65616

Abstract: 本发明涉及一种替诺福韦酯富马酸盐二聚体杂质的合成方法，该方法在酸试剂和多聚甲醛存在下，以替诺福韦或替诺福韦一水合物为反应原料先制备出式Ⅲ化合物，然后使式Ⅲ化合物在氯甲基碳酸异丙酯及催化剂TBAB存在下制备得到目标产物化合物Ⅰ，整个合成方法路线短、操作步骤简单，所得产物的纯度在90％以上，为替诺福韦酯富马酸盐的杂质定性及定量分析奠定了基础。