公开(公告)号：CN105315269A

公开(公告)日：2016-02-10

申请号：CN201410377422.0

申请日：2014-08-01

Applicant: 国药集团国瑞药业有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  赵传猛 ,  裘鹏程 ,  蒋敏 ,  陈松 ,  陈梦珂

IPC: C07D413/14 ,  C07D263/20 ,  G01N30/02

Abstract: 本发明公开了一种利伐沙班有关物质或其盐、其中间体、制备方法和用途。本发明公开的如式I所示的利伐沙班有关物质或其盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：当制备如式I所示的化合物时，包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应，即可；当制备如式I所示的化合物的盐时，包括下列步骤：溶剂中，将所述的如式I所示的化合物与酸进行成盐反应，即可。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

公开(公告)号：CN105315268A

公开(公告)日：2016-02-10

申请号：CN201410377389.1

申请日：2014-08-01

Applicant: 国药集团国瑞药业有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  赵传猛 ,  谭支敏 ,  焦慧荣 ,  蒋敏 ,  陈松 ,  陈梦珂

IPC: C07D413/14 ,  G01N30/02

Abstract: 本发明公开了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质的结构式如式Ⅰ所示，其制备方法包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式3所示的化合物或其盐，与如式4所示的化合物进行酰化反应，制得如式Ⅰ所示的利伐沙班有关物质。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。

公开(公告)号：CN103012280B

公开(公告)日：2015-04-29

申请号：CN201110283993.4

申请日：2011-09-22

Applicant: 江苏康缘药业股份有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  金林勇 ,  萧伟 ,  吴泰志 ,  王振中 ,  郭庆明 ,  张军 ,  章晨峰 ,  李丹凤

IPC: C07D239/34 ,  C07B57/00

Abstract: 本发明涉及化学合成领域，公开了一种安立生坦的制备方法。该制备方法以(S)-苯乙胺作为拆分剂与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶剂中形成两个非对映体；通过重结晶得到较小溶解度的非对映体；再进行酸游离制得安立生坦。本发明方法收率约为30％，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN104341340A

公开(公告)日：2015-02-11

申请号：CN201310317379.4

申请日：2013-07-25

Applicant: 国药集团国瑞药业有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 蒋敏 ,  张福利 ,  潘林玉 ,  裘鹏程 ,  宋品 ,  徐静 ,  王海翠

IPC: C07D213/38

CPC classification number: C07D213/38 ,  C07B2200/13

Abstract: 本发明公开了一种N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐的晶型及其制备方法。该晶型在衍射角2θ=10.9、12.4、14.7、15.5、18.0、19.5、21.6、22.9、23.7、24.7、24.9、26.0、26.2、26.4、26.6、28.1、29.6、34.3、35.9、37.8和38.2度处有特征吸收峰。本发明还公开了所述晶型的制备方法，其可采用下述任意一种方案进行：方案一：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，冷却析晶，即可；方案二：将N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐加热溶解于溶剂中，再与反溶剂混合，冷却析晶，即可。该晶型能提高原料药的稳定性，有利于原料药的存储及制剂的制备。

公开(公告)号：CN103626745A

公开(公告)日：2014-03-12

申请号：CN201310639951.9

申请日：2013-12-04

Applicant: 青岛黄海制药有限责任公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  徐建国 ,  刘晓华 ,  高永吉 ,  何晓清 ,  吴泰志 ,  胡杰

IPC: C07D405/12

CPC classification number: C07D405/12

Abstract: 本发明提供了一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法以叔胺为缚酸剂，在适宜溶剂中，在90-130℃下，化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）发生N-芳烷基化反应，生成化合物（Ⅰ）。本发明提供的制备方法具有以下优点：有效避免了溶剂和原料反应而生成杂质的副反应，本发明在产品的质量上具有明显优势；提高了原料转化率及产物化合物（Ⅰ）的产率，产率为85.8%~89.5%，产物HPLC纯度为98.8%~99.5%，在原料的转化率上具有明显优势；无须密闭反应，设备简单，不需使用耐压反应釜，在设备使用上与现有技术相比，具有明显优势。

公开(公告)号：CN101723929B

公开(公告)日：2013-11-27

申请号：CN200810201179.1

申请日：2008-10-14

Applicant: 上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  吴泰志 ,  谢美华

IPC: C07D317/40

Abstract: 本发明提供了一种4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的纯化方法，该方法的主要步骤包括，将需要纯化的所述4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的粗品置于蒸馏装置中；向所述蒸馏装置通入水蒸气，加热使4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯以气态方式与水蒸气一并自所述蒸馏装置中蒸出；然后冷凝所述蒸出的4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与水蒸气，分离获得纯化产品。该方法提纯效果好，收率高，操作简便，成本低廉，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN102786441B

公开(公告)日：2013-11-13

申请号：CN201110133663.7

申请日：2011-05-18

Applicant: 浙江海正药业股份有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  杨哲洲 ,  杨春波 ,  陈道新 ,  杨志清 ,  孙仁通 ,  白骅

IPC: C07C271/44 ,  C07C215/66 ,  C07C217/58 ,  C07C269/00 ,  C07C269/06 ,  C07C59/255 ,  C07C51/41

Abstract: 本发明提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(式X化合物)的制备方法，本发明还提供了其中间体N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VI化合物)，N-[(S)-1-(3-羟基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VIII化合物)和N-{(S)-1-[3-(N′-甲基-N′-乙基氨基甲酰氧基)苯基]乙基}-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式IX化合物)，以及采用上述式IX化合物制备用于治疗阿尔茨海默病药物利凡斯的明的方法。本发明制备利凡斯的明的方法设计合理，原料来源方便，总收率高，产物利凡斯的明的化学和光学纯度高，易实现工业化大规模生产。

公开(公告)号：CN103204810A

公开(公告)日：2013-07-17

申请号：CN201210008911.X

申请日：2012-01-12

Applicant: 江苏康缘药业股份有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  梁小敏 ,  萧伟 ,  吴泰志 ,  郭庆明 ,  姜学书 ,  肖立 ,  张伟

IPC: C07D223/16

Abstract: 本发明公开了一种7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓羧酸酯类化合物及其制备方法，以及利用该类化合物制备托伐普坦另一种中间体7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的方法。利用本发明所述方法制备7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓产率高，可经过一锅法制得，大幅简化了反应操作，且所用原料、试剂价廉易得，反应温和，对环境友好，适合规模化生产。

公开(公告)号：CN103012280A

公开(公告)日：2013-04-03

申请号：CN201110283993.4

申请日：2011-09-22

Applicant: 江苏康缘药业股份有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  金林勇 ,  萧伟 ,  吴泰志 ,  王振中 ,  郭庆明 ,  张军 ,  章晨峰 ,  李丹凤

IPC: C07D239/34 ,  C07B57/00

Abstract: 本发明涉及化学合成领域，公开了一种安立生坦的制备方法。该制备方法以(S)-苯乙胺作为拆分剂与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶剂中形成两个非对映体；通过重结晶得到较小溶解度的非对映体；再进行酸游离制得安立生坦。本发明方法收率约为30％，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN102786441A

公开(公告)日：2012-11-21

申请号：CN201110133663.7

申请日：2011-05-18

Applicant: 浙江海正药业股份有限公司 ,  上海医药工业研究院

Inventor： 张福利 ,  杨哲洲 ,  杨春波 ,  陈道新 ,  杨志清 ,  孙仁通 ,  白骅

IPC: C07C271/44 ,  C07C215/66 ,  C07C217/58 ,  C07C269/00 ,  C07C269/06 ,  C07C59/255 ,  C07C51/41

Abstract: 本发明提供了N-甲基-N-乙基-氨基甲酸3-[(S)-1-(二甲氨基)乙基]苯酯(式X化合物)的制备方法，本发明还提供了其中间体N-[(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VI化合物)，N-[(S)-1-(3-羟基苯基)乙基]-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式VIII化合物)和N-{(S)-1-[3-(N′-甲基-N′-乙基氨基甲酰氧基)苯基]乙基}-N，N-二甲基-N-[(S)-1-苯基乙基]铵盐(式IX化合物)，以及采用上述式IX化合物制备用于治疗阿尔茨海默病药物利凡斯的明的方法。本发明制备利凡斯的明的方法设计合理，原料来源方便，总收率高，产物利凡斯的明的化学和光学纯度高，易实现工业化大规模生产。