公开(公告)号：CN104119346A

公开(公告)日：2014-10-29

申请号：CN201410364019.4

申请日：2014-07-28

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  赵成磊 ,  刘涛 ,  姚成志

IPC: C07D487/04

CPC classification number: C07D487/04

Abstract: 一种培美曲塞二钠的制备方法，本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐和/或采用结晶化的方法将产物提纯，而是直接在脱除有机溶剂之后进行水解成盐，省去了现有技术中与对甲苯磺酸成盐和/或采用乙醇结晶化的步骤，有效提高了药品的总收率，达到68～75％；制备过程中，先将肽缩合剂制备出来，使肽缩合剂在有机溶剂中与培美酸充分反应完全成过渡态的酸酯，这样有利于在进一步与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的反应中有效抑制N-甲基化杂质的产生，避免了现有技术中一锅煮制备过程中N-甲基化杂质含量超过0.1％的弊端，为开拓欧美市场带来了优势，也克服了原料反应不完全导致成本上升的缺陷；本制备方法所得成品的HPLC≥99.8％，单一杂质含量＜0.1％。

公开(公告)号：CN104230882B

公开(公告)日：2017-03-08

申请号：CN201410436429.5

申请日：2014-08-29

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  孟惠民 ,  姚成志

IPC: C07D333/20 ,  C07C37/055 ,  C07C37/70 ,  C07C39/14

Abstract: 本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，该方法以度洛西汀游离碱或其盐在酸试剂的存在下，重排一步法，同时制备出了度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D及E，且在制备每种杂质时，针对具体物质采用不同的精制方法，使制备所得的每一种杂质都具有较高的纯度，且由于在一个反应中同时制备了杂质B、C、D及E，有效缩短了各种杂质的合成路线。

公开(公告)号：CN104230882A

公开(公告)日：2014-12-24

申请号：CN201410436429.5

申请日：2014-08-29

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  孟惠民 ,  姚成志

IPC: C07D333/20 ,  C07C37/055 ,  C07C37/70 ,  C07C39/14

CPC classification number: C07D333/20 ,  C07C37/055 ,  C07C37/70 ,  C07C39/14

Abstract: 本发明涉及一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法，该方法以度洛西汀游离碱或其盐在酸试剂的存在下，重排一步法，同时制备出了度洛西汀盐酸盐杂质B、C、D及E，且在制备每种杂质时，针对具体物质采用不同的精制方法，使制备所得的每一种杂质都具有较高的纯度，且由于在一个反应中同时制备了杂质B、C、D及E，有效缩短了各种杂质的合成路线。

公开(公告)号：CN106749409A

公开(公告)日：2017-05-31

申请号：CN201611085360.1

申请日：2016-11-30

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  贾江南 ,  刘涛 ,  黄勤 ,  黄想亮 ,  陈为人 ,  姚成志

IPC: C07F9/6561

CPC classification number: C07F9/65616

Abstract: 本发明涉及一种替诺福韦酯富马酸盐二聚体杂质的合成方法，该方法在酸试剂和多聚甲醛存在下，以替诺福韦或替诺福韦一水合物为反应原料先制备出式Ⅲ化合物，然后使式Ⅲ化合物在氯甲基碳酸异丙酯及催化剂TBAB存在下制备得到目标产物化合物Ⅰ，整个合成方法路线短、操作步骤简单，所得产物的纯度在90％以上，为替诺福韦酯富马酸盐的杂质定性及定量分析奠定了基础。

公开(公告)号：CN104130288A

公开(公告)日：2014-11-05

申请号：CN201410299026.0

申请日：2014-06-27

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  杜亚军 ,  姚成志

IPC: C07F9/6561

Abstract: 本发明涉及一种替诺福韦酯盐的制备方法，先以替诺福韦或替诺福韦一水合物为起始原料，在强极性有机溶剂中与氯甲基异丙基碳酸酯在相转移催化剂的存在下发生缩合反应制得替诺福韦酯，然后再将替诺福韦酯与琥珀酸或富马酸成盐制得替诺福韦酯盐；在酯化反应脱除有机溶剂阶段，采用薄膜蒸发器蒸馏，在低温下迅速脱除溶剂，物料在蒸发器内流过时间很短，约10秒，避免了现有技术中由于蒸馏温度过高、受热时间过长引起的反应物分解问题，使得产品的纯度及收率都得到很大提高。本发明最终成品的HPLC≥99.85％，单一杂质含量＜0.1％，收率62％～67％。

公开(公告)号：CN104817563B

公开(公告)日：2017-10-27

申请号：CN201510239656.3

申请日：2015-05-11

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  刘涛 ,  施良群 ,  姚成志

IPC: C07D487/04 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明涉及一种培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的制备方法，该培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的化学名称为N‑[4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧代‑1H‑吡咯并[2,3‑d]‑嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰基]‑L‑谷氨酸‑N,N‑二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞‑N,N‑二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。

公开(公告)号：CN104817563A

公开(公告)日：2015-08-05

申请号：CN201510239656.3

申请日：2015-05-11

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 林祖峰 ,  刘涛 ,  施良群 ,  姚成志

IPC: C07D487/04 ,  A61P35/00

CPC classification number: C07D487/04

Abstract: 本发明涉及一种培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐及其制备方法，该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸-N,N-二苄基乙二胺盐，本发明的培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐具有较好的稳定性，既可以无水的也可以水合物的形式存在，且该培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐在现有技术中未见报道，为培美曲塞的剂型研究提供了新的选择；本发明培美曲塞-N,N-二苄基乙二胺盐的制备方法步骤简单合理，所得产物的HPLC≥99.70％，单一杂质含量小于0.1％，总摩尔收率达到75～80％。