公开(公告)号：CN119591552A

公开(公告)日：2025-03-11

申请号：CN202411784071.5

申请日：2024-12-06

Applicant: 武汉工程大学

Inventor： 古双喜 ,  许志勇 ,  龙姣 ,  贾丰成 ,  林晓慧 ,  朱园园 ,  张双双 ,  王海峰 ,  李扬

IPC: C07D239/60

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，提供一种多组分“一锅法”合成达普司他的方法。所述的方法包括以下步骤，具体将1,3‑二环己基嘧啶‑2,4,6(1H,3H,5H)‑三酮与羰基二咪唑(CDI)在有机溶剂中搅拌分散，得到混合物(一)。再将甘氨酸酯或其盐在碱性条件下游离，得到混合物(二)；之后将混合物(二)滴加到混合物(一)中，搅拌反应至完全，再经过水解和酸化，最后经过分离纯化得到达普司他，收率92％，纯度99.8％。本发明使用多组分“一锅法”合成策略，具有反应条件温和、操作简单、不需要经中间体的分离、对环境污染小等优点。

公开(公告)号：CN119241445A

公开(公告)日：2025-01-03

申请号：CN202411277922.7

申请日：2024-09-12

Applicant: 武汉工程大学

Inventor： 古双喜 ,  许志勇 ,  朱园园 ,  贾丰成 ,  林晓慧 ,  王海峰 ,  龙姣 ,  张双双 ,  吕剑

IPC: C07D239/60

Abstract: 本发明公开了一种一锅法制备达普司他的方法。本发明将甘氨酸酯和甘氨酸酯盐中的至少一种在碱性条件下游离，之后与氯甲酸酯反应，再向其中加入1,3‑二环己基嘧啶‑2,4,6(1H,3H,5H)‑三酮升温反应，最后经过酯水解和酸化，经分离纯化得到达普司他，产品的收率为82.5%，纯度为99.9%（HPLC）。本发明采用“一锅法”的反应策略，极大的降低了成本，同时操作简便，反应条件温和，适合工业化放大生产。

公开(公告)号：CN118271251A

公开(公告)日：2024-07-02

申请号：CN202410360206.9

申请日：2024-03-27

Applicant: 武汉工程大学

Inventor： 古双喜 ,  许志勇 ,  朱园园 ,  龙姣 ,  张双双 ,  邵珉祺 ,  林晓慧 ,  曾婕 ,  贾丰成

IPC: C07D239/60

Abstract: 本发明涉及一种中间体化合物及其制备方法和制备达普司他的方法，该中间体化合物为1,3‑二环己基‑2,4,6‑三氧六氢嘧啶‑5‑羧酸，本发明通过“一锅法”，碱性条件下该中间体化合物经过N,N'‑羰基二咪唑(CDI)活化，再与甘氨酸酯或甘氨酸酯盐发生酰胺化反应，最后进行酯水解得到达普司他；本发明的合成路线避免了传统关键中间体异氰酰乙酸乙酯的使用，绿色安全，操作方便，成本低廉，适合产业化。

公开(公告)号：CN118530233A

公开(公告)日：2024-08-23

申请号：CN202410563231.7

申请日：2024-05-08

Applicant: 武汉工程大学

Inventor： 古双喜 ,  张锋 ,  朱园园 ,  戴俊涛 ,  龙姣 ,  张双双 ,  刘白雪 ,  王海峰 ,  奉凡 ,  肖梦鑫

IPC: C07D413/14 ,  C07D413/10 ,  C07D265/32

Abstract: 本发明属于药物合成领域，公开了利伐沙班及其中间体的制备方法，其中利伐沙班中间体的制备方法包括以下步骤：以N‑苯基乙醇胺和氯乙酰氯在碱性条件下环合得到4‑苯基‑3‑吗啉酮，4‑苯基‑3‑吗啉酮与N‑溴化丁二酰亚胺在催化剂作用下溴化得到4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮，4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮与(R)‑5‑(氯甲基)噁唑烷‑2‑酮通过偶联反应得到中间体4‑[4‑[(5R)‑5‑(氯甲基)‑2‑氧代‑3‑噁唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮。本发明方法所用原料廉价易得，且反应条件温和易操作，合成路线绿色环保，同时具有产率和纯度高的优点，适用于工业化生产。