公开(公告)号：CN106187887A

公开(公告)日：2016-12-07

申请号：CN201610513468.X

申请日：2016-07-01

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 张建超 ,  茆勇军 ,  王娇 ,  江锣斌 ,  朱国庆 ,  王晗

IPC: C07D215/56

CPC classification number: C07D215/56

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托的关键中间体4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑为原料，反应制备得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；(2)还原反应：3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯经催化氢化还原制备得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；(3)环合反应：3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；(4)水解反应：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯经水解反应，得到4-羟基喹啉-3-甲酸。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

公开(公告)号：CN106366072B

公开(公告)日：2018-12-07

申请号：CN201610694162.9

申请日：2016-08-19

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 朱国庆 ,  茆勇军 ,  朱春平 ,  王晗

IPC: C07D403/04

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺制备1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，然后与1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮反应得N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。

公开(公告)号：CN106366072A

公开(公告)日：2017-02-01

申请号：CN201610694162.9

申请日：2016-08-19

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 朱国庆 ,  茆勇军 ,  朱春平 ,  王晗

IPC: C07D403/04

CPC classification number: C07D403/04

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺制备1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，然后与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮反应得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。

公开(公告)号：CN105884628A

公开(公告)日：2016-08-24

申请号：CN201610394376.4

申请日：2016-06-06

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 江锣斌 ,  茆勇军 ,  朱春平 ,  朱国庆 ,  陈天昀 ,  王晗

IPC: C07C215/76 ,  C07C213/02

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体2,4?二叔丁基?5?氨基酚的制备方法，包括如下步骤：(1)乙酰化：以(A)间氨基酚、(B)乙酸酐或乙酰氯为原料，反应制备得到N?(3?羟基苯基)乙酰胺；(2)叔丁基取代：N?(3?羟基苯基)乙酰胺与叔丁醇经浓硫酸催化，制备得到N?(2,4?二叔丁基?5?羟基苯基乙酰胺；(3)脱乙酰基：N?(2,4?二叔丁基?5?羟基苯基)乙酰胺用酸或碱水解得到2,4?二叔丁基?5?氨基酚。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

公开(公告)号：CN105884628B

公开(公告)日：2018-06-29

申请号：CN201610394376.4

申请日：2016-06-06

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 江锣斌 ,  茆勇军 ,  朱春平 ,  朱国庆 ,  陈天昀 ,  王晗

IPC: C07C215/76 ,  C07C213/02

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚的制备方法，包括如下步骤：(1)乙酰化：以(A)间氨基酚、(B)乙酸酐或乙酰氯为原料，反应制备得到N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺；(2)叔丁基取代：N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺与叔丁醇经浓硫酸催化，制备得到N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基乙酰胺；(3)脱乙酰基：N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺用酸或碱水解得到2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

公开(公告)号：CN108456183A

公开(公告)日：2018-08-28

申请号：CN201810194841.9

申请日：2018-03-09

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 韩冠宇 ,  朱国庆 ,  沈尧 ,  杨瑞 ,  王星妍 ,  茆勇军 ,  王晗

IPC: C07D251/18 ,  C07D211/58 ,  C07D401/12

Abstract: 本发明属于有机合成和原料药中间体的制备领域，具体涉及Gedatolisib的制备方法，关键中间体及关键中间体的制备方法。对硝基苯腈和二氰二胺经均三嗪环合、吗啉环关环、硝基氢化还原制得4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺；4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和二甲胺盐经加成、脱Boc保护基、酰胺化、硝基氢化还原制得新化合物(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮；采用一锅法，(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺与氯甲酸苯酯反应后，再加入(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮，最终制得Gedatolisib。该制备方法具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高及成本低等优点。

公开(公告)号：CN106187887B

公开(公告)日：2018-08-14

申请号：CN201610513468.X

申请日：2016-07-01

Applicant: 上海工程技术大学

Inventor： 张建超 ,  茆勇军 ,  王娇 ,  江锣斌 ,  朱国庆 ,  王晗

IPC: C07D215/56

Abstract: 本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托的关键中间体4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)还原反应：3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经催化氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(3)环合反应：3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；(4)水解反应：4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。