公开(公告)号：CN113717092A

公开(公告)日：2021-11-30

申请号：CN202111183449.2

申请日：2021-10-11

Applicant: 美罗药业股份有限公司 ,  大连理工大学

Inventor： 周宇涵 ,  李栋 ,  曲景平 ,  冯芮茂 ,  奚灏瀛 ,  张成海 ,  黄文远

IPC: C07D209/34 ,  C07D409/06 ,  C07C69/145 ,  C07C69/157 ,  C07C69/96 ,  C07D333/16 ,  C07C69/63 ,  C07C69/78 ,  C07C68/06 ,  C07C67/08

Abstract: 本发明公开了一种含有三氟甲基的3‑取代‑2‑吲哚啉酮化合物制备方法，式Ⅱ所示1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物和式Ⅲ所示3‑取代‑2‑吲哚啉酮化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ所示三氟甲基取代的3‑取代‑2‑吲哚啉酮化合物。本发明为1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物的合成提供了一种方便、低成本的方法。同时1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物可以应用到3‑取代‑2‑吲哚啉酮化合物的不对称三氟甲基烯丙基化反应，并且反应收率和立体选择性较高。

公开(公告)号：CN103509049A

公开(公告)日：2014-01-15

申请号：CN201310483150.8

申请日：2013-10-15

Applicant: 美罗药业股份有限公司 ,  大连理工大学

Inventor： 孟庆伟 ,  宋晓飞 ,  戴晓威 ,  刘广志 ,  李智 ,  董述祥 ,  张成海 ,  初永坤 ,  李周民 ,  毕文生 ,  贾萍 ,  梁敏 ,  王东 ,  杜博 ,  曹雪静 ,  王军 ,  宋旭阳 ,  刘维浩

IPC: C07F9/165

Abstract: 本发明涉及药物合成领域，公开了一种高效、简便制备符合药用的三水合氨磷汀的方法。该方法如下：N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠溶液在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2范围内、反应温度5.0-60℃范围内，在N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）为促进剂下，反应生成氨磷汀；该反应液不经任何处理，过滤，即得氨磷汀粗品，经复合溶剂重结晶提纯，即可得到含量≥99.7%，硫醇小于0.2%，硫代磷酸钠

公开(公告)号：CN103509048A

公开(公告)日：2014-01-15

申请号：CN201310480406.X

申请日：2013-10-15

Applicant: 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

Inventor： 孟庆伟 ,  宋晓飞 ,  戴晓威 ,  刘广志 ,  李智 ,  董述祥 ,  张成海 ,  初永坤 ,  李周民 ,  毕文生 ,  贾萍 ,  梁敏 ,  王东 ,  杜博 ,  曹雪静 ,  王军 ,  宋旭阳 ,  刘维浩

IPC: C07F9/165

Abstract: 本发明涉及药物合成领域，公开了一种绿色制备药用的氨磷汀的工艺。该工艺如下：N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2之间、反应温度5.0-60℃，用低碳醇或多元醇为促进剂，生成氨磷汀产物，直接过滤得到氨磷汀粗品，粗品经两次重结晶提纯，得到含量≥99.5%,硫代磷酸钠

公开(公告)号：CN101347412B

公开(公告)日：2011-07-27

申请号：CN200810146538.8

申请日：2008-09-02

Applicant: 大连美罗药业股份有限公司 ,  大连理工大学

Inventor： 孟庆伟 ,  苗蔚荣 ,  都健 ,  张成海 ,  陈祥麟 ,  郝雅男 ,  李红梅 ,  董述祥

IPC: A61K31/661 ,  A61K9/19 ,  A61J3/02 ,  A61P35/00

Abstract: 本发明属于药物制剂领域，公开了一种无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法。本发明的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，由含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液，经除去热原、0.22μm膜过滤除菌，灌装，再经预冻、升华干燥、解析干燥、充气、压塞，而制得。本发明的三水合氨磷汀结晶冻干制剂性能稳定，其制备过程便利，工艺时间短，冻干工艺时间小于35小时，节能、高效，适合规模化生产，易于运输和贮存。

公开(公告)号：CN101508684A

公开(公告)日：2009-08-19

申请号：CN200910010910.7

申请日：2009-03-26

Applicant: 大连理工大学 ,  大连美罗药业股份有限公司

Inventor： 孟庆伟 ,  刘华祥 ,  都健 ,  张成海 ,  陈祥麟 ,  于翔 ,  董述祥 ,  郝雅男

IPC: C07D295/185 ,  A61P9/00 ,  A61P9/10 ,  A61P7/02

Abstract: 一种马来酸桂哌齐特的合成方法，属于医药技术领域。其特征是以反式3，4，5－三甲氧基肉桂酸为原料，在有机碱作用下采用羧基活化剂经“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱。所用活化剂为氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6－三甲基苯磺酰氯、N，N－二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；优选用氯甲酸乙酯，应温度为－10℃，溶剂为二氯甲烷。所得游离碱成盐后得到马来酸桂哌齐特。本发明的效果和益处是简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4，5－三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。

公开(公告)号：CN118598842A

公开(公告)日：2024-09-06

申请号：CN202410640704.9

申请日：2024-05-22

Applicant: 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

Inventor： 周宇涵 ,  刘伯腾 ,  沈善俊 ,  曲景平 ,  吕慧 ,  张宁 ,  张成海

IPC: C07D317/36 ,  C07D317/46 ,  B01J31/22

Abstract: 本发明涉及一种金属盐大环配体催化二氧化碳和环氧化物反应合成环状碳酸酯的方法，该方法使用金属盐大环配体作为催化剂，催化二氧化碳和环氧化物合成环状碳酸酯。本发明采用的催化剂用量少、催化效率高，条件较温和，可以以高收率合成多种环状碳酸酯。

公开(公告)号：CN113354586B

公开(公告)日：2022-06-10

申请号：CN202110772635.3

申请日：2021-07-08

Applicant: 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

Inventor： 周宇涵 ,  李栋 ,  王保民 ,  曲景平 ,  冯芮茂 ,  奚灏瀛 ,  张成海

IPC: C07D231/26 ,  C07C69/157 ,  C07C69/16 ,  C07C69/21 ,  C07C69/145 ,  C07C69/78 ,  C07C69/96 ,  C07C68/06 ,  C07C68/00 ,  C07C67/14 ,  C07C67/08 ,  C07D333/16

Abstract: 本发明公开了一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法，式Ⅱ所示1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ三氟甲基的吡唑啉酮类化合物。本发明为1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物的合成提供了一种方便、低成本的方法。同时1，1，1‑三氟丁‑2‑烯‑2‑基酯化合物可以应用到吡唑啉酮类化合物的不对称三氟甲基烯丙基化反应，并且反应收率和立体选择性较高。

公开(公告)号：CN103509049B

公开(公告)日：2016-05-25

申请号：CN201310483150.8

申请日：2013-10-15

Applicant: 美罗药业股份有限公司 ,  大连理工大学

Inventor： 孟庆伟 ,  宋晓飞 ,  戴晓威 ,  刘广志 ,  李智 ,  董述祥 ,  张成海 ,  初永坤 ,  李周民 ,  毕文生 ,  贾萍 ,  梁敏 ,  王东 ,  杜博 ,  曹雪静 ,  王军 ,  宋旭阳 ,  刘维浩

IPC: C07F9/165

Abstract: 本发明涉及药物合成领域，公开了一种高效、简便制备符合药用的三水合氨磷汀的方法。该方法如下：N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠溶液在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2范围内、反应温度5.0-60℃范围内，在N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）为促进剂下，反应生成氨磷汀；该反应液不经任何处理，过滤，即得氨磷汀粗品，经复合溶剂重结晶提纯，即可得到含量≥99.7%，硫醇小于0.2%，硫代磷酸钠

公开(公告)号：CN103509048B

公开(公告)日：2016-04-20

申请号：CN201310480406.X

申请日：2013-10-15

Applicant: 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

Inventor： 孟庆伟 ,  宋晓飞 ,  戴晓威 ,  刘广志 ,  李智 ,  董述祥 ,  张成海 ,  初永坤 ,  李周民 ,  毕文生 ,  贾萍 ,  梁敏 ,  王东 ,  杜博 ,  曹雪静 ,  王军 ,  宋旭阳 ,  刘维浩

IPC: C07F9/165

Abstract: 本发明涉及药物合成领域，公开了一种绿色制备药用的氨磷汀的工艺。该工艺如下：N-溴乙基-1,3-丙二胺双氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠在10-70%水溶液浓度下，分子摩尔配比在1.0:0.8～1.2之间、反应温度5.0-60℃，用低碳醇或多元醇为促进剂，生成氨磷汀产物，直接过滤得到氨磷汀粗品，粗品经两次重结晶提纯，得到含量≥99.5%,硫代磷酸钠

公开(公告)号：CN118546098A

公开(公告)日：2024-08-27

申请号：CN202410603808.2

申请日：2024-05-15

Applicant: 大连理工大学 ,  美罗药业股份有限公司

Inventor： 周宇涵 ,  马超 ,  范兴宝 ,  曲景平 ,  冯芮茂 ,  张宁 ,  张成海

IPC: C07D239/48

Abstract: 本发明公开一种2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物的制备方法，包括以下步骤：(1)三氯氧磷和2,6‑二氨基‑4‑羟基嘧啶混合后，升温至70‑106℃反应；(2)反应完毕，蒸馏除去三氯氧磷，加入水，用无机碱水溶液中和，过滤收集固体；(3)向上步所得固体中加入混合醇；(4)混合醇与2,6‑二氨基‑4‑羟基嘧啶的体积比为10～20：1，加热溶解并过滤；(5)向上步滤液中加入钨酸钠固体，再加入过氧化氢溶液，加热反应；(6)反应完毕，冷却析晶，过滤得2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物。本发明公开的方法具有收率高、操作简单、反应后处理方便的优点，是一种适合于工业化的绿色工艺。