公开(公告)号：CN104003946B

公开(公告)日：2016-01-06

申请号：CN201410097800.X

申请日：2014-03-17

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 居鸿江 ,  吴禹伟 ,  张萍 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D239/94

Abstract: 本发明涉及一种盐酸厄洛替尼杂质N-(3-乙烯苯基)-[6，7-二-(2-甲氧乙氧基)]-喹啉胺盐酸盐的制备方法，先使6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮与酰化试剂反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉，然后使4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉与间氨基苯乙烯反应生成目标产物N-(3-乙烯苯基)-[6，7-二-(2-甲氧乙氧基)]-喹啉胺盐酸盐，该方法合成路线短、操作简单，所得产品的纯度达到99.77%；为盐酸厄洛替尼生产中杂质的定性及定量分析提供了条件，以期进一步提高盐酸厄洛替尼的质量标准，为人民群众的安全用药提供指导。

公开(公告)号：CN103910773B

公开(公告)日：2015-11-25

申请号：CN201410137442.0

申请日：2014-04-08

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 王元光 ,  唐寅 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07H19/06 ,  C07H1/00

Abstract: 本发明涉及一种卡培他滨杂质的合成方法。该方法是通过含α位和β位的2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖为原料先氯化，再与卡培他滨在低温及NaH作用下反应得到β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉，再在甲醇及水中及固体酸催化剂Amberlyst15作用下，使β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉反应得到β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质。该方法成功合成了卡培他滨的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质，为卡培他滨的研究提供基础。在此过程中，发现三个重要的中间体，即β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉及α-3位丙酮叉。本发明的合成方法得到的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质相对于卡培他滨的保留时间分别为1.054、1.068、1.193。

公开(公告)号：CN103896819A

公开(公告)日：2014-07-02

申请号：CN201410112710.3

申请日：2014-03-25

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 方为军 ,  刘涛 ,  王桂芳 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D207/16

CPC classification number: C07D207/16

Abstract: 本发明涉及一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，在该制备方法中引入了水性后处理工艺，该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96%以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95%以上，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN103896819B

公开(公告)日：2016-02-24

申请号：CN201410112710.3

申请日：2014-03-25

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 方为军 ,  刘涛 ,  王桂芳 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D207/16

Abstract: 本发明涉及一种(S)-1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法，在该制备方法中引入了水性后处理工艺，该处理过程中，缚酸剂所形成的盐通过和碳酸钾反应重新游离出来进入有机层，并在后面的有机层浓缩过程中被去除，而目标产物则始终留置于有机层中，经浓缩后以较纯的固体形式存在，目标产物的纯度达到96%以上；同时，该制备方法操作简单、收率高，收率达到95%以上，适于工业化生产。

公开(公告)号：CN104003946A

公开(公告)日：2014-08-27

申请号：CN201410097800.X

申请日：2014-03-17

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 居鸿江 ,  吴禹伟 ,  张萍 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07D239/94

CPC classification number: C07D239/94

Abstract: 本发明涉及一种盐酸厄洛替尼杂质N-(3-乙烯苯基)-[6，7-二-(2-甲氧乙氧基)]-喹啉胺盐酸盐的制备方法，先使6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮与酰化试剂反应得到4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉，然后使4-氯-6,7-二-(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉与间氨基苯乙烯反应生成目标产物N-(3-乙烯苯基)-[6，7-二-(2-甲氧乙氧基)]-喹啉胺盐酸盐，该方法合成路线短、操作简单，所得产品的纯度达到99.77%；为盐酸厄洛替尼生产中杂质的定性及定量分析提供了条件，以期进一步提高盐酸厄洛替尼的质量标准，为人民群众的安全用药提供指导。

公开(公告)号：CN103910773A

公开(公告)日：2014-07-09

申请号：CN201410137442.0

申请日：2014-04-08

Applicant: 宁波美诺华药业股份有限公司

Inventor： 王元光 ,  唐寅 ,  陈海荣 ,  姚成志

IPC: C07H19/06 ,  C07H1/00

Abstract: 本发明涉及一种卡培他滨杂质的合成方法。该方法是通过含α位和β位的2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖为原料先氯化，再与卡培他滨在低温及NaH作用下反应得到β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉，再在甲醇及水中及固体酸催化剂Amberlyst15作用下，使β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉、α-3位丙酮叉反应得到β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质。该方法成功合成了卡培他滨的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质，为卡培他滨的研究提供基础。在此过程中，发现三个重要的中间体，即β-3位丙酮叉、β-2位丙酮叉及α-3位丙酮叉。本发明的合成方法得到的β-3位杂质、β-2位杂质及α-3位杂质相对于卡培他滨的保留时间分别为1.054、1.068、1.193。