公开(公告)号：CN115315426B

公开(公告)日：2023-12-12

申请号：CN202180023630.9

申请日：2021-03-02

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  方丽 ,  胡范 ,  周鑫洁 ,  陈芬芬

IPC: C07D491/056 ,  A61K31/4741 ,  A61P3/00 ,  A61P3/10

Abstract: 本申请涉及GLP‑1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法，具体地涉及(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸(“OAD2”)的药学上可接受的酸式盐及其制备方法。OAD2药学上可接受的酸式盐可用于治疗各种代谢相关的疾病及病症，包括但不限于II型糖尿病。

公开(公告)号：CN115667268A

公开(公告)日：2023-01-31

申请号：CN202180038229.2

申请日：2021-05-26

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  傅鸿樑 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D491/06

Abstract: 本发明提供了一种GLP‑1受体激动剂游离碱的制备方法，更具体而言，提供了(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸的制备方法。首先，通过将化合物III与缩合剂反应形成活性酯，使氨基有机酸盐在原位游离，直接参与酰胺缩合反应。接着，在水解反应中，通过酸碱中和的后处理方式，使(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸以较高的纯度在合适的溶剂中析出。该方法两步反应收率最高可达80％以上，纯度达到98％以上，并能够实现大规模制备，可以应用于工业化生产。

公开(公告)号：CN115667268B

公开(公告)日：2024-09-24

申请号：CN202180038229.2

申请日：2021-05-26

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  傅鸿樑 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D491/06

Abstract: 本发明提供了一种GLP‑1受体激动剂游离碱的制备方法，更具体而言，提供了(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸的制备方法。首先，通过将化合物III与缩合剂反应形成活性酯，使氨基有机酸盐在原位游离，直接参与酰胺缩合反应。接着，在水解反应中，通过酸碱中和的后处理方式，使(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸以较高的纯度在合适的溶剂中析出。该方法两步反应收率最高可达80％以上，纯度达到98％以上，并能够实现大规模制备，可以应用于工业化生产。

公开(公告)号：CN115461344A

公开(公告)日：2022-12-09

申请号：CN202180023642.1

申请日：2021-03-02

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  方丽 ,  胡范 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D491/056 ,  A61K31/4741 ,  A61P3/00 ,  A61P3/10

Abstract: 本发明涉及一种GLP‑1受体激动剂的晶型A及其制备方法，具体地涉及一种纯度高、稳定性好的(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸(“OAD2”)的晶型A及其制备方法。晶型A可用于治疗各种代谢相关的疾病及病症，包括但不限于II型糖尿病。

公开(公告)号：CN114605305A

公开(公告)日：2022-06-10

申请号：CN202011402885.X

申请日：2020-12-04

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡范 ,  陈芬芬 ,  夏祥宇

IPC: C07D209/46

Abstract: 本发明公开了一种吲哚布芬乙酯化物的合成方法，以式Ⅰ所示的化合物和式Ⅱ所示的化合物为原料，以金属配合物为催化剂，在碱性物质的作用下，在有机溶剂中，偶联反应得到式Ⅲ所示的2‑(4‑(1‑氧代异吲哚‑2‑基)苯基)丁酸乙酯；所述的金属配合物为一价铜盐与配体形成的配合物。本发明所述的底物来源广泛且稳定，合成路线简单，反应条件温和，操作步骤简便，所采用的的一价铜配合物催化剂廉价、稳定且易得。

公开(公告)号：CN115697968B

公开(公告)日：2024-03-29

申请号：CN202180038252.1

申请日：2021-05-26

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  傅鸿樑 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D213/24 ,  C07D213/00 ,  C07D491/02 ,  C07D491/056

Abstract: 本发明提供了(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸二盐酸盐合成工艺中的关键中间体(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法，其采用连续投料的方式，无需柱层析纯化，简化操作，减少损失，提高收率；进一步的，通过成盐纯化的方式获得可稳定储存的高纯度(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基丙酸甲酯盐。本发明的制备方法总收率可达到85％以上，目标产物纯度98％以上，异构体含量在0.5％以下，具有工艺稳定性好，产品质量可控的优点，能够应用于工业化生产。

公开(公告)号：CN115461344B

公开(公告)日：2024-01-12

申请号：CN202180023642.1

申请日：2021-03-02

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  方丽 ,  胡范 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D491/056 ,  A61K31/4741 ,  A61P3/00 ,  A61P3/10

Abstract: 本发明涉及一种GLP‑1受体激动剂的晶型A及其制备方法，具体地涉及一种纯度高、稳定性好的(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸(“OAD2”)的晶型A及其制备方法。晶型A可用于治疗各种代谢相关的疾病及病症，包括但不限于II型糖尿病。

公开(公告)号：CN115697968A

公开(公告)日：2023-02-03

申请号：CN202180038252.1

申请日：2021-05-26

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  傅鸿樑 ,  陈芬芬 ,  周鑫洁

IPC: C07D213/24 ,  C07D213/00 ,  C07D491/02 ,  C07D491/056

Abstract: 本发明提供了(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸二盐酸盐合成工艺中的关键中间体(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法，其采用连续投料的方式，无需柱层析纯化，简化操作，减少损失，提高收率；进一步的，通过成盐纯化的方式获得可稳定储存的高纯度(S)‑2‑氨基‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基丙酸甲酯盐。本发明的制备方法总收率可达到85％以上，目标产物纯度98％以上，异构体含量在0.5％以下，具有工艺稳定性好，产品质量可控的优点，能够应用于工业化生产。

公开(公告)号：CN115315426A

公开(公告)日：2022-11-08

申请号：CN202180023630.9

申请日：2021-03-02

Applicant: 杭州中美华东制药有限公司

Inventor： 胡海文 ,  方丽 ,  胡范 ,  周鑫洁 ,  陈芬芬

IPC: C07D491/056 ,  A61K31/4741 ,  A61P3/00 ,  A61P3/10

Abstract: 本申请涉及GLP‑1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法，具体地涉及(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸(“OAD2”)的药学上可接受的酸式盐及其制备方法。OAD2药学上可接受的酸式盐可用于治疗各种代谢相关的疾病及病症，包括但不限于II型糖尿病。