公开(公告)号：CN114369041A

公开(公告)日：2022-04-19

申请号：CN202111594524.4

申请日：2021-12-24

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 王辉 ,  郑广兵 ,  勾国峰 ,  张珊珊 ,  于骞

IPC: C07C249/12 ,  C07C251/60 ,  C07C249/06 ,  C07C251/38

Abstract: 本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。将亚硝酸钠水溶液和醇混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，得到含有肟化物的溶液；将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，处理后得到烃化物；将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器进行反应，得到头孢克肟侧链开环酸。本发明简单易行，反应速度快、传热传质效率高、反应安全性高、选择性高、后处理方便。

公开(公告)号：CN107337603A

公开(公告)日：2017-11-10

申请号：CN201710528523.7

申请日：2017-07-01

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 周忠玉 ,  贾开磊 ,  王辉 ,  王君伟

IPC: C07C69/70 ,  C07C67/14 ,  C07C51/60 ,  C07C59/255

Abstract: 本发明涉及一种L-(+)-酒石酸二乙酯的制备方法，属于有机化学合成技术领域。所述的制备方法是将L-(+)-酒石酸、无水乙醇溶剂加入到反应容器中，在0～30℃条件下滴加氯化亚砜，滴加时间为1～3h，滴加完毕，升温至30～60℃反应，保温反应1～5h，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇溶剂，得到L-(+)-酒石酸二乙酯粗品，然后粗品中加入催化剂进行反应，过滤后得到L-(+)-酒石酸二乙酯产品。本发明的制备方法采用氯化亚砜作为酰化剂，反应转化率明显得到提高，摩尔收率达到95％以上，以醇类(乙醇)作为溶剂，可回收利用，不产生工业残渣，粗品在经催化剂进行催化反应后，除去了粗品中的反应副产物，产品纯度能够达到99.0％以上。

公开(公告)号：CN106432134B

公开(公告)日：2017-10-03

申请号：CN201610820475.4

申请日：2016-09-13

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 王辉 ,  张强 ,  王新江 ,  王君伟 ,  刘镇 ,  周忠玉

IPC: C07D277/74 ,  C07D277/68

Abstract: 本发明涉及一种头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法，属于药物合成技术领域。所述的头孢菌素7号位侧链活性酯的提纯方法是先将未经提纯的普通头孢菌素7号位侧链活性酯加入到惰性溶剂中，再加入非质子极性溶剂进行搅拌溶解，然后加入有机酸调整pH值，降温后滴加弱极性有机溶剂，出现浑浊现象后停止滴加，养晶后继续滴加弱极性有机溶剂，析出头孢菌素7号位侧链活性酯，经抽滤后得到提纯的头孢菌素7号位侧链活性酯。采用本发明的提纯方法得到的产品纯度高，杂质种类少且含量低，稳定性得到进一步提高，外形由无规则颗粒状变为松软的针状，制备出的头孢药物的质量也得到提高，副作用进一步降低。

公开(公告)号：CN105503853B

公开(公告)日：2016-08-24

申请号：CN201511010298.5

申请日：2015-12-29

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 张强 ,  王辉 ,  王君伟 ,  周忠玉 ,  郑莹

IPC: C07D417/12

Abstract: 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢地尼活性硫酯的合成方法。醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱，反应，然后滴加醋酸酐，进行反应，反应完毕后降温、抽滤，得到2?(2?氨基噻唑?4?基)?2?乙酰氧亚氨基乙酸盐与非质子极性溶剂的加合物；在有机溶剂中投入加合物和DM，滴加亚磷酸三乙酯，进行酯化反应，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。本发明酰化过程采用混合溶剂，pH值容易控制，一步反应实现水解、酰化过程；酰化产物是不含结晶水的加合物，避免了水相成酸和脱去结晶水的过程；省去了缩合过程加入催化剂活化过程，简化了工艺流程；收率高，产品纯度高，成本低，利于大规模生产。

公开(公告)号：CN114369041B

公开(公告)日：2023-10-03

申请号：CN202111594524.4

申请日：2021-12-24

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 王辉 ,  郑广兵 ,  勾国峰 ,  张珊珊 ,  于骞

IPC: C07C249/12 ,  C07C251/60 ,  C07C249/06 ,  C07C251/38

Abstract: 本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。将亚硝酸钠水溶液和醇混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，得到含有肟化物的溶液；将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，处理后得到烃化物；将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器进行反应，得到头孢克肟侧链开环酸。本发明简单易行，反应速度快、传热传质效率高、反应安全性高、选择性高、后处理方便。

公开(公告)号：CN111440196A

公开(公告)日：2020-07-24

申请号：CN202010440458.4

申请日：2020-05-22

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 王辉 ,  代建建 ,  周忠玉 ,  梁寒冰 ,  宋道淮

IPC: C07D501/34 ,  C07D501/04 ,  C07D501/06

Abstract: 本发明提供了一种镍基催化合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，包括以下步骤：将2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和镍基催化剂置于反应装置中，再加入溶剂，搅拌均匀得到第一混合物；将3-氨基头孢烷酸溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；将所述第二混合物加入所述第一混合物中，进行第一反应，得到以下式3的化合物；向式3的化合物中加入碱液，进行第二反应，得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸， 该方法可以大幅缩短目标化合物的合成步骤，且避免了三氯氧磷或五氯化磷等酰胺化试剂的使用，降低目标产物中反式异构杂质的含量，具有工艺操作简单，安全性可靠的特点。

公开(公告)号：CN105503853A

公开(公告)日：2016-04-20

申请号：CN201511010298.5

申请日：2015-12-29

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 张强 ,  王辉 ,  王君伟 ,  周忠玉 ,  郑莹

IPC: C07D417/12

CPC classification number: C07D417/12

Abstract: 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢地尼活性硫酯的合成方法。醇与非质子极性溶剂组成的混合溶剂中，加入去甲氨噻肟酸乙酯和无机碱，反应，然后滴加醋酸酐，进行反应，反应完毕后降温、抽滤，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸盐与非质子极性溶剂的加合物；在有机溶剂中投入加合物和DM，滴加亚磷酸三乙酯，进行酯化反应，降温、抽滤，得到头孢地尼活性硫酯。本发明酰化过程采用混合溶剂，pH值容易控制，一步反应实现水解、酰化过程；酰化产物是不含结晶水的加合物，避免了水相成酸和脱去结晶水的过程；省去了缩合过程加入催化剂活化过程，简化了工艺流程；收率高，产品纯度高，成本低，利于大规模生产。

公开(公告)号：CN103145772A

公开(公告)日：2013-06-12

申请号：CN201310098667.5

申请日：2013-03-26

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 王辉 ,  孙滨 ,  高国庆 ,  王良强

IPC: C07H5/02 ,  C07H1/00

Abstract: 本发明涉及三氯蔗糖，具体涉及一种三氯蔗糖的制备方法。本发明所述的三氯蔗糖的制备方法，是先将蔗糖溶解与酯化试剂反应，制备蔗糖-6-酯；再采用氯气对蔗糖-6-酯进行分段氯化反应，制备三氯蔗糖-6-酯，最后再将三氯蔗糖-6-酯强碱脱保护得三氯蔗糖。本发明操作简单、工艺流程短、反应条件温和、成本低廉、能耗低，具有广阔的发展和应用前景。

公开(公告)号：CN112724108A

公开(公告)日：2021-04-30

申请号：CN202011627715.1

申请日：2020-12-31

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 李家全 ,  王辉 ,  孟宪强 ,  杨兆钰

IPC: C07D307/54

Abstract: 本发明属于有机化合物制备领域，具体地，涉及一种α‑氧代‑2‑呋喃乙酸的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)制备乙二酸与有机碱溶液，并控温至5～10℃，随后向所述乙二酸与有机碱溶液中滴加碳酸三氯甲基酯溶液，并保温2～4h，待固体完全溶解，得到第一溶液；2)制备呋喃与路易斯酸溶液，并控温至20～25℃，随后向所述呋喃与路易斯酸溶液中滴加所述第一溶液，并保温1～2h，得到第二溶液；以及3)0～10℃猝灭所述第二溶液，得到α‑氧代‑2‑呋喃乙酸。使用本发明的制备方法，不产生氮氧化物和复合盐，处理难度小，环境危害小，同时整个反应所需温度较低，能耗小，反应步骤简单，耗时短。

公开(公告)号：CN112679527A

公开(公告)日：2021-04-20

申请号：CN202011616749.0

申请日：2020-12-31

Applicant: 山东金城柯瑞化学有限公司

Inventor： 司维森 ,  梁寒冰 ,  王辉 ,  贾开磊

IPC: C07D501/34 ,  C07D501/06

Abstract: 本发明提供了一种合成3‑去氨甲酰基‑乙酰基‑头孢呋辛酸化合物的方法，包括：以2‑(2‑呋喃基)‑2‑氧代‑乙醛、7‑氨基头孢烷酸，和甲氧胺作为原料；在第一催化剂、氧化剂和第二催化剂的共同作用下，在将所述原料在反应溶剂中进行反应；以及通过层析得到3‑去氨甲酰基‑乙酰基‑头孢呋辛酸化合物。使用本发明的方法，工艺步骤简单，副产物主要为水，不会大量存在其余的废弃物，后续处理的成本和环保压力低。