公开(公告)号：CN104725304A

公开(公告)日：2015-06-24

申请号：CN201310697962.2

申请日：2013-12-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 庄守群 ,  周后元 ,  张广

IPC: C07D213/84

CPC classification number: C07D213/84

Abstract: 本发明公开了一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法。所述方法包括步骤：（1）将含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰卤化合物混合，反应得到反应物1；和（2）将反应物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物；其中R选自甲基、卤素、羟基、氰基、2-羟基乙基、甲氧基、或1-氰基甲基。

公开(公告)号：CN104109117A

公开(公告)日：2014-10-22

申请号：CN201310135967.6

申请日：2013-04-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 张广 ,  周后元 ,  庄守群 ,  王国平 ,  袁博 ,  王宏博

IPC: C07D213/81

CPC classification number: C07D213/81

Abstract: 本发明公开了一种结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物与叔丁醇反应制得结构如式Ⅱ所示的化合物；所述反应的催化剂为浓硫酸，所述反应的溶剂选自甲酸、乙酸或其混合。

公开(公告)号：CN105566214B

公开(公告)日：2020-05-15

申请号：CN201410554871.8

申请日：2014-10-17

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 张广 ,  庄守群 ,  王国平 ,  周后元 ,  王宏博 ,  陈敏

IPC: C07D213/803 ,  C07D213/79

Abstract: 本发明提供了一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲酸(式Ⅱ)的制备工艺，反应式如下，其中，取代基R为氢、叔丁基、苯基或取代苯基；该方法包括：将反应底物3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑N‑R取代‑2‑吡啶甲酰胺类化合物I与50‑70％的硫酸水溶液中在适当温度下反应得到3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲酸。本发明的积极进步效果在于，本发明中直接使用50‑70％的硫酸水溶液既作为水解试剂，又作为溶剂。此浓度的硫酸水溶液不具有氧化性，因而会减少加料阶段副产物的生成。同时，还可避免现有报道中浓硫酸遇水剧烈放热，反应液局部温度过高对反应造成的影响，也消除了生产隐患。本制备工艺反应条件温和、操作简便、且产物收率高，非常适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN104725304B

公开(公告)日：2017-08-18

申请号：CN201310697962.2

申请日：2013-12-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 庄守群 ,  周后元 ,  张广

IPC: C07D213/84

Abstract: 本发明公开了一种3‑取代‑2‑氰基吡啶类化合物的制备方法。所述方法包括步骤：（1）将含有如式Ⅰ所示的3‑取代吡啶‑N‑氧化物的溶液和酰卤化合物混合，反应得到反应物1；和（2）将反应物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3‑取代‑2‑氰基吡啶类化合物；其中R选自甲基、卤素、羟基、氰基、2‑羟基乙基、甲氧基、或1‑氰基甲基。

公开(公告)号：CN104109117B

公开(公告)日：2016-05-25

申请号：CN201310135967.6

申请日：2013-04-18

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 张广 ,  周后元 ,  庄守群 ,  王国平 ,  袁博 ,  王宏博

IPC: C07D213/81

Abstract: 本发明公开了一种结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物与叔丁醇反应制得结构如式Ⅱ所示的化合物；所述反应的催化剂为浓硫酸，所述反应的溶剂选自甲酸、乙酸或其混合。

公开(公告)号：CN105566214A

公开(公告)日：2016-05-11

申请号：CN201410554871.8

申请日：2014-10-17

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  上海现代制药股份有限公司

Inventor： 张广 ,  庄守群 ,  王国平 ,  周后元 ,  王宏博 ,  陈敏

IPC: C07D213/803 ,  C07D213/79

Abstract: 本发明提供了一种3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(式Ⅱ)的制备工艺，反应式如下，其中，取代基R为氢、叔丁基、苯基或取代苯基；该方法包括：将反应底物3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-R取代-2-吡啶甲酰胺类化合物I与50-70％的硫酸水溶液中在适当温度下反应得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸。本发明的积极进步效果在于，本发明中直接使用50-70％的硫酸水溶液既作为水解试剂，又作为溶剂。此浓度的硫酸水溶液不具有氧化性，因而会减少加料阶段副产物的生成。同时，还可避免现有报道中浓硫酸遇水剧烈放热，反应液局部温度过高对反应造成的影响，也消除了生产隐患。本制备工艺反应条件温和、操作简便、且产物收率高，非常适合于工业化生产。

公开(公告)号：CN106977543A

公开(公告)日：2017-07-25

申请号：CN201610032674.9

申请日：2016-01-19

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 邓乾亚 ,  王宏博 ,  庄守群

IPC: C07F9/24

Abstract: 本发明提供了一种索非布韦中间体1的制备工艺，包括以下操作：1)、将二氯化磷酸苯酯(5)与L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐(6)和五氟苯酚(3)在适当溶剂中以及第一碱催化剂的作用下反应得到化合物1和化合物2的混合物，2)、通过后处理转化析晶工艺得到纯化的化合物1，如下所示：本发明提供的索非布韦中间体1改良工艺，在后处理中将化合物2转化为我们需要的化合物1，收率高达80％以上，HPLC纯度高达99.9％，de>98％。反应操作和后处理简单，收率稳定，重现性好。据此，通过优化了反应后处理工艺，提高了索非布韦中间体1的收率和纯度，从而降低了产品成本，且工艺稳定，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN106608864A

公开(公告)日：2017-05-03

申请号：CN201510687790.X

申请日：2015-10-21

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 邓乾亚 ,  王宏博 ,  庄守群

IPC: C07D317/30 ,  C07D407/04

Abstract: 本发明提供了一种索非布韦中间体6的制备方法：化合物1在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：其中，所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂，较优为HF/Pyridine。本发明的索非布韦中间体6的新制备方法，通过对反应条件的优化及选择，产物收率以及纯度都较现有文献报道有大幅度提高，反应条件温且后处理简单，降低了成本，工艺稳定，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN106608864B

公开(公告)日：2020-08-25

申请号：CN201510687790.X

申请日：2015-10-21

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 邓乾亚 ,  王宏博 ,  庄守群

IPC: C07D317/30 ,  C07D407/04

Abstract: 本发明提供了一种索非布韦中间体6的制备方法：化合物1在非质子性溶剂中在适当温度下通过亲核氟取代反应得到；反应式如下：其中，所述亲核氟取代反应选用的氟取代试剂选自HF/Pyridine、Bu4NH2F3、Et3N.3HF、Me3N.2HF、SiF4、DAST等亲核试剂，较优为HF/Pyridine。本发明的索非布韦中间体6的新制备方法，通过对反应条件的优化及选择，产物收率以及纯度都较现有文献报道有大幅度提高，反应条件温且后处理简单，降低了成本，工艺稳定，适合工业化生产。