公开(公告)号：CN108558695A

公开(公告)日：2018-09-21

申请号：CN201810459313.1

申请日：2018-05-15

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  张三丰 ,  贡科斌 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C231/12 ,  C07C233/23 ,  C07B53/00

Abstract: 本发明公开了一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法：2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下不对称还原得到2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺反应液；反应结束后，加稀盐酸淬灭，过滤，水打浆，固体烘干既得纯品，收率95.0%以上，纯度99.0%以上，ee%值99.0%以上。本发明的制备方法采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用下进行不对称还原，反应操作简单，缩短制备周期，降低制造成本，大大减少了固废和废水的产生，有利于环保，降低了企业在处理废弃物上的投入。

公开(公告)号：CN108503668A

公开(公告)日：2018-09-07

申请号：CN201810447986.5

申请日：2018-05-11

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  贡科斌 ,  张三丰 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07F7/18

Abstract: 本发明公开了一种三甲基苯氧基硅烷即化合物1的合成方法。化合物1以苯酚、六甲基硅氮烷为原料，在4-二甲氨基吡啶的催化剂下，经一步缩合而成。合成过程包括以下步骤：（1）、以苯酚与六甲基二硅氮烷为原料，4-二甲氨基吡啶作催化剂反应生成化合物1反应液；（2）、反应结束后，浓缩上述液得到化合物1成品。本发明开创性的将4-二甲氨基吡啶作催化剂用于本步反应，得到的化合物1纯度大于98%，收率达到95%以上，本反应还具有操作简单、原料及催化剂易得、生产成本较低、适合工业化生产、环境友好等优点。

公开(公告)号：CN116003274A

公开(公告)日：2023-04-25

申请号：CN202211721610.1

申请日：2022-12-30

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  林建平 ,  郑文瑾 ,  王硕

IPC: C07C227/04 ,  C07C229/64

Abstract: 本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种无催化剂的5‑氨基水杨酸的合成方法。本发明提供一种无催化剂还原苯偶氮水杨酸制备5‑氨基水杨酸方法，成本低、产率高、环境友好、适合于大规模工业化生产。本发明采用水合肼无催化剂直接还原苯偶氮水杨酸方法，与传统的硝化还原相比选择性高、收率高、后处理纯化简便；与目前工业生产的常用的苯偶氮水杨酸还原方法相比，无需使用价格昂贵的金属催化剂，避免了重金属残留风险、催化剂回收处理等问题，同时减少三废的产生，更绿色环保，降低了生产成本，常压反应，降低了反应设备要求适用于工业化生产。

公开(公告)号：CN111458423A

公开(公告)日：2020-07-28

申请号：CN202010206438.0

申请日：2020-03-22

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  孙冰洋 ,  李成美 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: G01N30/02

Abstract: 本发明提供一种分析测定琥珀酸曲格列汀中2-氰基-5-氟溴苄的方法。本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸水溶液和乙腈溶液为流动相，采用梯度洗脱方式，所建立的高效液相分析方法能够准确测定琥珀酸曲格列汀中潜在基因毒性杂质2-氰基-5-氟溴苄。本HPLC-UV方法操作简单，分析时间短，准确度高，重复性好，灵敏度可达3.0ppm，为琥珀酸曲格列汀质量标准的提供了可靠检测方法，为患者的健康用药提供保障，属于医药技术领域。

公开(公告)号：CN109705089B

公开(公告)日：2020-04-10

申请号：CN201910145195.1

申请日：2019-02-27

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  王红燕 ,  贡科斌 ,  周凌豪 ,  郑文瑾

IPC: C07D401/04

Abstract: 本发明公开了一种化合物的纯化方法：2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈和(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐为原料，乙醇作溶剂，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，纯化得到化合物1产品。本发明改进后的工艺，结晶得到成品，其纯度可达99.5％以上，收率达到85％以上，其中一较难纯化的工艺杂质得以有效去除。反应及纯化使用了相同的溶剂乙醇，不仅毒性小，而且有利于溶剂的回收套用。该制备和纯化工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN109761857A

公开(公告)日：2019-05-17

申请号：CN201910162078.6

申请日：2019-03-04

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  王红燕 ,  贺兆华 ,  寿栋 ,  江显洋 ,  郑文瑾

IPC: C07C269/06 ,  C07C271/22

Abstract: 本发明涉及一种N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸(以下简称化合物1)的提纯方法。本发明在于将化合物1含量低于98.5％的原料，经过成盐萃取法，重结晶法，溶解过滤法三种提纯方式或三种提纯方式的任意组合，最终得到化合物1含量大于等于98.5％。

公开(公告)号：CN108707086B

公开(公告)日：2021-08-10

申请号：CN201810459383.7

申请日：2018-05-15

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  张三丰 ,  贡科斌 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C231/02 ,  C07C233/23 ,  C07C231/24

Abstract: 本发明公开了一种（1S，4S）‑N‑（4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺：化合物2在氢氧化钠和水的作用下脱除三氟乙酰基，得到的化合物3与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物1；反应结束后，分液，浓缩有机相；浓缩物重结晶得到化合物1。两步反应总收率达到90.0%以上，化合物1纯度达到99.0%以上。本发明的纯化方法，化合物3合成后无需过柱，不需经过甲醇洗涤与氨气甲醇溶液淋洗，以及有机溶剂超声，化合物1制备时也不需要采用柱层析纯化，简化了步骤，缩短制备周期，同时减少了废水的产生，有利于环保，节省了成本，提高生产效率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN108424372B

公开(公告)日：2021-08-10

申请号：CN201810447808.2

申请日：2018-05-11

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  贡科斌 ,  张三丰 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C233/32 ,  C07C231/12 ,  C07C231/24

Abstract: 本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN109734673A

公开(公告)日：2019-05-10

申请号：CN201910144001.6

申请日：2019-02-27

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  王红燕 ,  贡科斌 ,  周凌豪 ,  郑文瑾

IPC: C07D239/553

Abstract: 本发明公开了一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈即化合物1的纯化方法：以6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基-5-氟溴苄为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，纯化得到化合物1产品。本发明改进后的工艺，反应结束后，产物可在二氯甲烷、四氢呋喃等单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，粗品水打浆后得到产品，其纯度可达99％以上，收率达到93％以上，纯度和收率都有较大提高。使用单一反应溶剂，以及先得到粗品再水打浆的工艺(避免了直接向反应体系中加水纯化的操作)，有利于溶剂的回收利用。该制备和纯化工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN109668987A

公开(公告)日：2019-04-23

申请号：CN201910143910.8

申请日：2019-02-27

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  王红燕 ,  黄冰 ,  郑文瑾

IPC: G01N30/06 ,  G01N30/74

Abstract: 本发明公开了3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体含量的测定分析方法，该方法在含水的有机溶剂中通过无机碱游离3-氨基哌啶二盐酸盐，用芳香烃类酰氯进行衍生，萃取，然后用高效液相色谱测定衍生物中异构体的含量，从而得出3-氨基哌啶双盐酸盐中异构体的含量。该分析方法具有操作简单，重现性好，专一性好，灵敏度高，易于标准化操作等特点。