公开(公告)号：CN103848849A

公开(公告)日：2014-06-11

申请号：CN201410111440.4

申请日：2014-03-24

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  常州兰陵制药有限公司

Inventor： 王峰 ,  虞小平 ,  殷侃 ,  樊榕

IPC: C07D498/18

Abstract: 本发明提供了一种依维莫司的制备工艺，包括两个步骤：1)雷帕霉素与三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂与有机碱存在下反应得到中间体A；2)中间体A与无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司；其中：步骤1)中所用有机碱选自三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯或N‐甲基吗啉等大位阻或非亲核性碱，步骤2)中所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。本发明工艺通过反应条件的优化及选择，两步骤总收率以及终产物纯度都较现有文献报道有大幅度提高，工艺路线短、反应条件温和且反应结果也稳定可靠。

公开(公告)号：CN103848849B

公开(公告)日：2016-02-24

申请号：CN201410111440.4

申请日：2014-03-24

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  常州兰陵制药有限公司

Inventor： 王峰 ,  虞小平 ,  殷侃 ,  樊榕

IPC: C07D498/18

Abstract: 本发明提供了一种依维莫司的制备工艺，包括两个步骤：1).雷帕霉素与三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂与有机碱存在下反应得到中间体A；2).中间体A与无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司；其中：步骤1)中所用有机碱选自三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯或N‐甲基吗啉等大位阻或非亲核性碱，步骤2)中所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。本发明工艺通过反应条件的优化及选择，两步骤总收率以及终产物纯度都较现有文献报道有大幅度提高，工艺路线短、反应条件温和且反应结果也稳定可靠。

公开(公告)号：CN109776570A

公开(公告)日：2019-05-21

申请号：CN201711125022.0

申请日：2017-11-14

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 王峰

IPC: C07D498/18 ,  C07F7/18 ,  G01N30/02 ,  G01N30/06

Abstract: 本发明公开了一种依维莫司中间体、其制备方法及其应用。所述的依维莫司中间体C具有如式(1)所示的结构。所述的制备方法包括以下步骤：有机碱存在下，28-单硅基保护雷帕霉素(依维莫司中间体B)与三氟甲磺酸单保护乙二醇酯反应，即可。本发明还公开了所述的依维莫司中间体C的应用。本发明的依维莫司中间体其制备方法简单，收率高；并且采用该中间体制备依维莫司能减少副反应，简化工艺操作流程，提高总收率，保证产品质量，因而具有较好的工业应用推广前景。

公开(公告)号：CN109776569A

公开(公告)日：2019-05-21

申请号：CN201711122865.5

申请日：2017-11-14

Applicant: 上海医药工业研究院 ,  中国医药工业研究总院

Inventor： 王峰

IPC: C07D498/18

Abstract: 本发明公开了一种依维莫司的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将依维莫司中间体C进行脱保护反应，即可。本发明所述的依维莫司的制备方法采用区域选择性地保护雷帕霉素28-位羟基的方式进行，从而提高了40-羟基烷基化反应的选择性，减少了副反应，且其从雷帕霉素计算的总收率可达70％以上，相较已有文献报道，大幅提高了收率，简化了工艺操作流程，保证了产品质量，具有较好的工业应用推广前景。