公开(公告)号：CN108558695A

公开(公告)日：2018-09-21

申请号：CN201810459313.1

申请日：2018-05-15

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  张三丰 ,  贡科斌 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C231/12 ,  C07C233/23 ,  C07B53/00

Abstract: 本发明公开了一种2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺的制备方法：2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺在手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚的作用下不对称还原得到2，2，2-三氟-N-[(1S，4S)-4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺反应液；反应结束后，加稀盐酸淬灭，过滤，水打浆，固体烘干既得纯品，收率95.0%以上，纯度99.0%以上，ee%值99.0%以上。本发明的制备方法采用手性的恶唑硼烷衍生物与硼烷二甲硫醚共同作用下进行不对称还原，反应操作简单，缩短制备周期，降低制造成本，大大减少了固废和废水的产生，有利于环保，降低了企业在处理废弃物上的投入。

公开(公告)号：CN108503668A

公开(公告)日：2018-09-07

申请号：CN201810447986.5

申请日：2018-05-11

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  贡科斌 ,  张三丰 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07F7/18

Abstract: 本发明公开了一种三甲基苯氧基硅烷即化合物1的合成方法。化合物1以苯酚、六甲基硅氮烷为原料，在4-二甲氨基吡啶的催化剂下，经一步缩合而成。合成过程包括以下步骤：（1）、以苯酚与六甲基二硅氮烷为原料，4-二甲氨基吡啶作催化剂反应生成化合物1反应液；（2）、反应结束后，浓缩上述液得到化合物1成品。本发明开创性的将4-二甲氨基吡啶作催化剂用于本步反应，得到的化合物1纯度大于98%，收率达到95%以上，本反应还具有操作简单、原料及催化剂易得、生产成本较低、适合工业化生产、环境友好等优点。

公开(公告)号：CN108707086B

公开(公告)日：2021-08-10

申请号：CN201810459383.7

申请日：2018-05-15

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  张三丰 ,  贡科斌 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C231/02 ,  C07C233/23 ,  C07C231/24

Abstract: 本发明公开了一种（1S，4S）‑N‑（4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺：化合物2在氢氧化钠和水的作用下脱除三氟乙酰基，得到的化合物3与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物1；反应结束后，分液，浓缩有机相；浓缩物重结晶得到化合物1。两步反应总收率达到90.0%以上，化合物1纯度达到99.0%以上。本发明的纯化方法，化合物3合成后无需过柱，不需经过甲醇洗涤与氨气甲醇溶液淋洗，以及有机溶剂超声，化合物1制备时也不需要采用柱层析纯化，简化了步骤，缩短制备周期，同时减少了废水的产生，有利于环保，节省了成本，提高生产效率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN108424372B

公开(公告)日：2021-08-10

申请号：CN201810447808.2

申请日：2018-05-11

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  贡科斌 ,  张三丰 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C233/32 ,  C07C231/12 ,  C07C231/24

Abstract: 本发明公开了一种2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑4‑羰基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2‑三氟‑N‑[(S)‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基]‑乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。

公开(公告)号：CN108707086A

公开(公告)日：2018-10-26

申请号：CN201810459383.7

申请日：2018-05-15

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  张三丰 ,  贡科斌 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C231/02 ,  C07C233/23 ,  C07C231/24

CPC classification number: C07C231/02 ,  C07B2200/07 ,  C07C213/02 ,  C07C2602/10 ,  C07C233/23 ,  C07C215/44 ,  C07C231/24

Abstract: 本发明公开了一种（1S，4S）‑N‑（4‑羟基‑1，2，3，4‑四氢萘‑1‑基）叔丁氧基碳酰胺的纯化工艺：化合物2在氢氧化钠和水的作用下脱除三氟乙酰基，得到的化合物3与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物1；反应结束后，分液，浓缩有机相；浓缩物重结晶得到化合物1。两步反应总收率达到90.0%以上，化合物1纯度达到99.0%以上。本发明的纯化方法，化合物3合成后无需过柱，不需经过甲醇洗涤与氨气甲醇溶液淋洗，以及有机溶剂超声，化合物1制备时也不需要采用柱层析纯化，简化了步骤，缩短制备周期，同时减少了废水的产生，有利于环保，节省了成本，提高生产效率，适合工业化生产。

公开(公告)号：CN108424372A

公开(公告)日：2018-08-21

申请号：CN201810447808.2

申请日：2018-05-11

Applicant: 浙江华贝药业有限责任公司

Inventor： 钱王科 ,  贡科斌 ,  张三丰 ,  冯爱军 ,  俞真益 ,  王红燕 ,  郑文瑾

IPC: C07C233/32 ,  C07C231/12 ,  C07C231/24

CPC classification number: C07C231/12 ,  C07B2200/07 ,  C07C231/24 ,  C07C2602/10 ,  C07C233/32

Abstract: 本发明公开了一种2，2，2-三氟-N-[(S)-4-羰基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺即化合物1的纯化工艺：2，2，2-三氟-N-[(S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-乙酰胺经一步氧化生成化合物1。纯化包括：反应结束后，加入醇类溶剂淬灭，抽滤，浓缩滤液至一定体积；抽滤，滤饼干燥得到化合物1。本发明改进后的工艺，反应结束加入醇类溶剂，不仅可替代五水合硫代硫酸钠淬灭反应，而且增加了化合物1在溶液中溶解度，利于过滤。同时采用了浓缩溶剂至一定体积，析出固体的析晶纯化方法，其纯度可达98%以上，收率达到90%以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺操作更加简便，缩短制备周期，降低制造成本，减少废弃物排放，适合工业化大生产。