公开(公告)号：CN111593075A

公开(公告)日：2020-08-28

申请号：CN202010312659.6

申请日：2020-04-20

Applicant: 中国医学科学院北京协和医院

Inventor： 张烜 ,  李鹏冲 ,  姜明红

IPC: C12N15/90 ,  C12N15/85 ,  A01K67/027

Abstract: 本发明公开了本发明属于疾病动物模型构建方法技术领域，具体涉及一种系统性红斑狼疮的动物模型的构建。本发明利用Crispr/Cas9技术，在小鼠谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)基因2号外显子上游及4号外显子下游插入loxP位点，构建亲代鼠1；亲代鼠2为包含中性粒细胞特异的Cre小鼠；将亲代鼠1和亲代鼠2进行杂交，获得所述杂合的GPX4基因和包含所述Cre基因的小鼠，该小鼠自发出现狼疮表型。本发明最终获得的小鼠，天然发病，3-4月份开始出现表型，包括皮损，肾炎，自身抗体，低补体，高炎症因子，存在性别差异，雌性小鼠发病更重，更符合人类的发病特点。

公开(公告)号：CN111575362B

公开(公告)日：2021-10-29

申请号：CN202010312669.X

申请日：2020-04-20

Applicant: 中国医学科学院北京协和医院

Inventor： 张烜 ,  李鹏冲 ,  姜明红

IPC: C12Q1/6883 ,  G01N33/68

Abstract: 本发明公开了对GPX4或其片段为反应性的抗体或者GPX4基因在制备用于预测红斑狼疮疾病活动度的药物中的用途。狼疮患者中性粒细胞的GPX4蛋白含量低于健康人，这种含量降低与疾病活动度有关，疾病活动度越高，下降程度越严重。在有效的临床治疗后，GPX4的含量也随之上升。GPX4中性粒细胞条件敲低的动物模型里也验证了这一点，即：中性粒细胞GPX4含量降低会诱发小鼠出现狼疮表型。这些结果提示GPX4是一个可以预测狼疮疾病活动度的分子。

公开(公告)号：CN111514296A

公开(公告)日：2020-08-11

申请号：CN202010312665.1

申请日：2020-04-20

Applicant: 中国医学科学院北京协和医院

Inventor： 张烜 ,  李鹏冲 ,  姜明红

IPC: A61K45/00 ,  A61K31/122 ,  A61K31/355 ,  A61K31/45 ,  A61K31/137 ,  A61K33/04 ,  A61P37/02

Abstract: 本发明公开了铁死亡抑制剂作为活性成分在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。本发明通过研究发现SLE患者的中性粒细胞自发出现铁死亡，经过有效的全身治疗后恢复正常。铁死亡抑制剂liproxstatin‑1(LPX‑1)可以延缓中性粒细胞的死亡速度和抑制铁死亡。Crispr/cas9技术证明铁死亡增加可以使C57/B6小鼠自发出现狼疮表型。而在MRL/lpr小鼠模型中，LPX‑1治疗可以减缓狼疮疾病的进展，该处理组小鼠脾脏、淋巴结大小、肾炎和蛋白尿的水平，肾脏免疫复合物的沉积，炎症因子的水平和环磷酰胺治疗组类似，提示LPX‑1的治疗效果与环磷酰胺类似。由于作用机制不同，LPX‑1没有环磷酰胺类似的细胞毒性，因此，可能是更好的狼疮治疗药物。

公开(公告)号：CN111593075B

公开(公告)日：2021-07-27

申请号：CN202010312659.6

申请日：2020-04-20

Applicant: 中国医学科学院北京协和医院

Inventor： 张烜 ,  李鹏冲 ,  姜明红

IPC: C12N15/90 ,  C12N15/85 ,  A01K67/027

Abstract: 本发明公开了本发明属于疾病动物模型构建方法技术领域，具体涉及一种系统性红斑狼疮的动物模型的构建。本发明利用Crispr/Cas9技术，在小鼠谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)基因2号外显子上游及4号外显子下游插入loxP位点，构建亲代鼠1；亲代鼠2为包含中性粒细胞特异的Cre小鼠；将亲代鼠1和亲代鼠2进行杂交，获得所述杂合的GPX4基因和包含所述Cre基因的小鼠，该小鼠自发出现狼疮表型。本发明最终获得的小鼠，天然发病，3‑4月份开始出现表型，包括皮损，肾炎，自身抗体，低补体，高炎症因子，存在性别差异，雌性小鼠发病更重，更符合人类的发病特点。

公开(公告)号：CN111575362A

公开(公告)日：2020-08-25

申请号：CN202010312669.X

申请日：2020-04-20

Applicant: 中国医学科学院北京协和医院

Inventor： 张烜 ,  李鹏冲 ,  姜明红

IPC: C12Q1/6883 ,  G01N33/68

Abstract: 本发明公开了对GPX4或其片段为反应性的抗体或者GPX4基因在制备用于预测红斑狼疮疾病活动度的药物中的用途。狼疮患者中性粒细胞的GPX4蛋白含量低于健康人，这种含量降低与疾病活动度有关，疾病活动度越高，下降程度越严重。在有效的临床治疗后，GPX4的含量也随之上升。GPX4中性粒细胞条件敲低的动物模型里也验证了这一点，即：中性粒细胞GPX4含量降低会诱发小鼠出现狼疮表型。这些结果提示GPX4是一个可以预测狼疮疾病活动度的分子。